Ficha Técnica
Título: Editando genes: recorta, pega y colorea. Las maravillosas herramientas CRISPR
Autor: Lluís Montoliu José
Edita: Next Door Publishers, 2019
Encuadernación: Tapa blanda con solapas.
Número de páginas: 436 p.
ISBN: 978-8494924514
Reseña del editor
La edición genética ha irrumpido con fuerza tanto en los laboratorios como en la sociedad. En particular desde que aparecieron las herramientas CRISPR, descubiertas en bacterias por un microbiólogo español, Francis Mojica, de la Universidad de Alicante, hace más de 25 años. Con ellas se han propuesto multitud de aplicaciones en biología, en salud y en biotecnología, algunas de las cuales plantean dilemas éticos, como su uso en embriones humanos. Este libro pretende aportar información básica y asequible sobre la edición genética y sobre esta novedosa tecnología. Resaltar tanto las ventajas como las limitaciones o problemas no resueltos asociados a este método para ofrecer al lector una visión honesta y realista de lo que podemos esperar de esta revolución tecnológica. Su autor, Lluís Montoliu, es un investigador pionero en la utilización, implantación y diseminación de las herramientas de edición genética CRISPR en nuestro país.
Reseña
Padezco dos enfermedades raras (y soy pelirrojo, como me dijo nada más verme Lluís Montoliu cuando nos conocimos en Granada). Partiendo de este dato podrás imaginar fácilmente el interés que para mí tienen los avances en biomedicina. Me refiero a todos aquellos descubrimientos que auguran un futuro mejor, que suponen una esperanza para cientos de enfermos –«esperanza» no en el sentido religioso, sino como recoge la primera acepción del diccionario de la RAE: «Estado del ánimo en el cual se nos presenta como posible lo que deseamos».
Y eso es exactamente lo que suponen las herramientas CRISPR, una posibilidad. La posibilidad real de que en un plazo relativamente corto de tiempo podamos utilizar, de forma segura, todo el enorme potencial de una herramienta que promete soluciones a problemas médicos hasta hace poco inimaginables (salvo en la fértil mente de algunos escritores de ciencia-ficción).
Pues bien, el libro escrito por Lluís Montoliu tiene como objetivo el explicarnos qué son y para qué sirven estas herramientas. Este libro es un camino. A través de sus páginas seguimos un interesante y detallado recorrido por las experiencias del Dr. Montoliu, su toma de contacto y trabajo diario con un complejo sistema de defensa que se descubrió en bacterias, y que gracias a la perspicacia de varios científicos –y la serendipia– se ha convertido en la más potente herramienta de edición genética con la que contamos en la actualidad.
En mi ordenador tengo varias carpetas donde guardo noticias y artículos interesantes que son la base para futuros artículos. Abrí la carpeta llamada «CRISPR» en febrero de 2015 tras leer un artículo en la revista «Investigación y ciencia» titulado «La edición genética, más precisa». A partir de ese momento reconozco que me centré más en conocer los detalles de la lucha por la patente que se disputaban dos importantes centros de investigación y universidades americanas, que en estudiar cómo funcionaba y qué podíamos hacer con la propia herramienta (sobre todo porque no entendía realmente el mecanismo).
No fue sino más adelante cuando supe que quien descubrió e investigó en profundidad el mecanismo de defensa de las bacterias que supone CRISPR, fue el español Francisco Juan Martínez Mojica. Y es que el término CRISPR (del inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats; o en español «Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente interespaciadas») es una palabra que se inventó en Alicante por Francis Mojica, ahora firme candidato a obtener el premio Nobel.
Como ha sucedido antes con otros descubrimientos trascendentales, el artículo donde anunciaba su hallazgo no se publicó en una revista de alto impacto. Una versión más reducida del artículo inicial fue aceptada en octubre de 2004 para su publicación en el Journal of Molecular Evolution, viendo la luz definitivamente en febrero de 2005: Intervening Sequences of Regularly Spaced Prokaryotic Repeats Derive from Foreign Genetic Elements. Este artículo, a día de hoy, ha sido descargado más de 22.000 veces (de forma «oficial» a través de la página web de la revista), y citado más de 660 veces. Como nos cuenta el Dr. Montoliu en el libro, «un editor que rechazó el artículo en una revista de alto impacto le pidió perdón [a Francis Mojica] diciéndole: “Lo siento, pero, sinceramente, es que no me lo podía creer”».
Pero, ¿qué es lo que suponen los sistemas CRISPR? Estas herramientas, que han sido llamadas «tijeras moleculares», son capaces de cortar el ADN en una posición determinada. Para ello necesitan la «colaboración» de otras proteínas (siendo la más habitual «Cas9» de Streptococcus pyogenes), que son las que sitúan a las «tijeras» en un lugar determinado (por ejemplo, «Cas9» corta en el tercer nucleótido –la tercera letra– contando a partir del motivo PAM, en dirección a la secuencia complementaria a la guía de ARN). Dicho así puede sonar un galimatías, pero no quiero profundizar más en los detalles de este mecanismo porque, créeme, disfrutarás más siguiendo las explicaciones del autor para entender cómo funcionan exactamente.
Bueno, ya tenemos el corte pero, ¿dónde está la edición? Sabemos que cualquier corte en la doble cadena del ADN rompe la continuidad física del cromosoma. Sin embargo, todas las células están equipadas con unos sistemas de reparación del ADN que se ponen en marcha tan pronto se produce esa rotura para solucionar el problema.
Hay por lo menos dos tipos de sistemas de reparación (y este es un aspecto esencial de las herramientas CRISPR). La que se activa por defecto en todas las células (con resultado de inactivación), se llama técnicamente «unión de extremos no homólogos». Este sistema de reparación implica la introducción y eliminación de nucleótidos (letras) al azar en el ADN alrededor de la cicatriz causada por Cas9; hasta que las «aes» acaban enfrente de las «tes» o las «ges» enfrente de las «ces», para que según la homología y los nuevos apareamientos se restablezcan rápidamente estas parejas: A-T y G-C y, con ellas, la continuidad física del cromosoma, que acaba sellándose al final del proceso. El resultado son los llamados INDEL (del inglés insertions and deletions, inserciones y deleciones).
La ruta alternativa de reparación se llama técnicamente de «reparación dirigida por homología». Aquí, tras el corte por la proteína Cas9, si le damos a la célula una secuencia de ADN muy parecida a la que está representada alrededor del corte, esta podrá usarla como molde para repararlo.
Entonces decimos que hemos «editado» la secuencia inicial, pues hemos usado el ADN molde para dirigir la reparación a nuestra voluntad.
Por lo tanto, las herramientas CRISPR nos permiten «cortar» el ADN, pero para «pegarlo» tenemos que recurrir a los sistemas de reparación que poseen todas las células.
Sin embargo, y pese a lo que hayas podido leer en algunos artículos y medios de comunicación, los experimentos de edición genética con CRISPR no son infalibles ni los resultados son predecibles con total seguridad o certeza:
Una guía de ARN se apareará con su secuencia complementaria al 100% en el gen deseado, pero puede que también se aparee cuando solo coinciden 18 de las 20 letras (o sea, al 90%) en otra zona del genoma.
Este proceso de posible generación de mutaciones no deseadas se denomina, en inglés, off-target (fuera de la diana) porque ocurre en lugares distintos a los inicialmente previstos. Por lo tanto, hemos de reconocer que no tenemos una fiabilidad y precisión absolutas, aunque se investiga intensamente para solucionar estos inconvenientes. Como el propio autor resalta:
Seguimos necesitando más investigación básica de los procesos de reparación del ADN. […] Hay que volver a la bioquímica, a la enzimología, a entender cómo la célula decide reparar un corte en el ADN a través de una ruta o de otra.
Leyendo este libro aprenderás lo que es un ratón «avatar»: los modelos animales que portan mutaciones específicas de pacientes y que son utilizados para validar la seguridad y eficacia de los diferentes tratamientos antes de administrárselos a los propios enfermos; también conocerás que el mayor aprovechamiento de estas técnicas está ahora mismo en la biotecnología animal (cerdos, vacas, ovejas) y la vegetal; y que el impulso génico (en inglés gene drive) permite que a partir de muy pocos individuos consigamos forzar la distribución de un alelo mutante rápidamente en una población (técnica que se está investigando con la idea puesta en erradicar, por ejemplo, la malaria).
Como enfermo –y como miembro de una asociación de pacientes– debo agradecer enormemente al Dr. Montoliu que sea tan honesto y sincero a la hora de explicar el estado actual en que nos encontramos con estas herramientas. A día de hoy no podemos intervenir directamente en pacientes en la mayoría de los casos (en otros casos muy concretos sí que se están utilizando) por lo que debemos ser pacientes (hemos de tener paciencia). Aunque ser pacientes no implica «no hacer nada». Debemos ser es beligerantes, combativos, debemos comprender que como enfermos y ciudadanos tenemos el deber de exigir a nuestros gobernantes una mayor implicación con la ciencia: es fundamental que los científicos tengan los medios necesarios para desarrollar sus investigaciones. Por eso nosotros, como sociedad, tenemos que presionar a nuestros políticos para ello.
Para concluir, me parece enormemente interesante y enriquecedor que se incluyan varios capítulos dedicados a las cuestiones éticas (el tema se trata en varios capítulos como: ¿Curamos al enfermo o al bebé que todavía tiene que nacer?, ¿Todo lo que podemos hacer lo debemos hacer?). Es un debate que debemos afrontar de manera clara y abierta. Ahora estoy terminando un máster en bioética y tengo claro que mi TFM versará sobre esta cuestión ya que considero un aspecto esencial que como sociedad nos planteemos hasta dónde podemos/queremos llegar con el uso de una técnica que puede, literalmente, afectar al futuro de nuestra propia especie.
No voy a extenderme más en analizar el libro porque os aseguro que cada capítulo daría para un debate en profundidad. Así que os voy a dejar mi última impresión personal.
Jorge Wagensberg ha descrito maravillosamente bien cuál es la sensación que tenemos cuando llegamos a «comprender» algo realmente. Lo llamó «gozo intelectual». Es lo que ocurre en el momento exacto de una nueva comprensión o de una nueva intuición. Definió «comprender» como «caer en la mínima expresión de lo máximo compartido», es decir, en lo común entre lo diverso; mientras que «intuir» por otro lado es «experimentar un roce entre dos estados de la mente, un roce entre la incertidumbre resuelta y la incertidumbre por resolver, un roce entre lo percibido por primera vez y lo percibido por segunda vez, un roce entre lo comprendido y lo que se pretender comprender, entre lo ocurrido y lo que aún ha de ocurrir, entre lo ocurrido aquí y lo ocurrido allí. La intuición es una especie de revelación de la propia mente, y se reconoce, entre otras cosas, por el gozo intelectual que trae bajo el brazo».
Yo he sentido un profundo gozo intelectual al terminar de leer este libro. Desconozco si mi experiencia podría encajar con plenitud en el planteamiento que expuso tan magistralmente Jorge Wagensberg,
El gozo intelectual es al conocimiento lo que la sed es a la hidratación, lo que el hambre es a la nutrición, lo que el dolor o el bienestar es a la salud, lo que la libido es a la reproducción, lo que el miedo es al riesgo. ¿Qué papel desempeña el gozo intelectual? El gozo intelectual quizá sea un logro de la selección natural en favor de la selección cultural, la pieza precisa y preciosa que hace posible el tránsito de la una a la otra.
Lo que sí puedo asegurar es que el magnífico libro que ha escrito el Dr. Montoliu ha supuesto un enorme estímulo. Ahora comprendo no solo cómo funcionan las herramientas CRISPR, sino que las investigaciones para ampliar su funcionalidad, seguridad y eficacia avanzan sin descanso. Ahora quiero seguir aprendiendo, seguir comprendiendo porque, como afirmara Wagensberg, «la idea del gozo intelectual es proponer, justamente, un método de entrenar al cerebro para capturar ideas relevantes, para darse cuenta de que lo son y para embarcarse en adquirir comprensiones radicalmente nuevas».
Comencé esta reseña diciendo que este libro es un camino. Ahora la termino diciendo que también es un vehículo. Es un medio para comprender mejor el mundo que nos rodea; para saber cómo funciona la ciencia; cómo desarrollan su labor cientos de científicos en todo el mundo; para saber en definitiva que, si nos lo proponemos, podemos ofrecer a quienes lo necesitan un poco de esperanza.
Por mi parte, y en nombre de muchos enfermos anónimos, no puedo más que dar las gracias por este trabajo.
