Título: Los renglones torcidos de la ciencia. De la antimateria a la medicina moderna. Autor: Eugenio Manuel Fernández Aguilar Edita: Antoni Bosch, 2020 Encuadernación: Tapa blanda con solapas. Número de páginas: 180 p. ISBN: 978-84-949979-2-1
Reseña del editor
A partir de pequeñas historias de la ciencia más básica, mediante anécdotas e indagando en la vida personal de los científicos implicados en los diversos descubrimientos que condujeron al PET (la tomografía de emisión de positrones), este libro relata cómo se llegó al diseño y la puesta en marcha de esta máquina, actualmente usada en medicina para el diagnóstico y el seguimiento del cáncer, así como otras enfermedades.
Entre las personas a menudo se dan desavenencias y envidias, pero también colaboración constante y trabajo desinteresado. La ciencia es un ejemplo de ello: acaba siendo una colmena inteligente, fruto del esfuerzo, a veces solidario, entre hombres y mujeres de ayer y de hoy. Este libro muestra cómo también el quehacer científico se teje con hilos sueltos que podrían quedar como simples renglones torcidos de la ciencia aunque con frecuencia resultan en estampados insospechados.
[…] así como rechazamos una medicina amarga, nos resistimos a aceptar que el sufrimiento es esencial a la vida, de modo que no fluye hacia nosotros desde fuera, sino que cada uno lleva la fuente inagotable del mismo en su propio interior.
En la Grecia clásica, con Platón, Demócrito y Alcmeón de Crotona, se defendía que el cerebro debía considerarse el centro de la razón y de las sensaciones, incluida la dolorosa. De hecho, Aristóteles definió las emociones básicamente como afecciones acompañadas de placer o dolor 2. Descartes, por su parte, contemplaba la experiencia dolorosa a partir del concepto dual de la naturaleza humana (que distinguía entre el cuerpo y el alma). Para él el dolor era una percepción del alma, que podía estar originada por la acción de agentes externos al cuerpo, o bien por el propio cuerpo. De esta forma, la biología tenía la capacidad de estudiar el «mecanismo» del dolor, describir objetivamente su origen, el recorrido y el destino del estímulo doloroso.
Solemos experimentar el dolor de forma transitoria cuando lo provoca alguna enfermedad o un traumatismo. Sin embargo, para muchas personas el dolor es crónico, se ha convertido en un «compañero» que no desaparece ni con los analgésicos 3 más potentes. La situación no es sencilla ya que el dolor es un complejo «sistema de defensa», que nos avisa de que algo no funciona, y cuya percepción es subjetiva, es desagradable y posee una importante carga emocional.
La Asociación internacional para el estudio del dolor (IASP, por «International Association for the Study of Pain») puntualiza que existen dos posibles fuentes del dolor: una emocional y otra sensorial. Así, la IASP define el dolor como «una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño 4. A partir de esta definición, podemos analizar sus dos componentes principales:
El componente sensorial. Proporciona la información nociceptiva como consecuencia de la transmisión del estímulo lesivo al córtex cerebral (se trata de la sensación dolorosa en sí). Distinguimos entre el «dolor nociceptivo», que es el causado por la activación de los receptores del dolor (son los «nociceptores», de los que hablaremos más adelante) en respuesta a un estímulo (lesión, inflamación, infección, enfermedad); mientras que el «dolor neuropático» se origina por un estímulo directo del sistema nervioso central o una lesión de los nervios periféricos.
El componente emocional. Confiere al dolor un carácter único y personal –subjetivo– al originar una respuesta emocional y de conducta secundaria a la sensación dolorosa. Aquí debemos mencionar el «dolor idiopático», en el que predominan los factores psicosociales, y que suele ser característico de dolores crónicos.
Para completar lo dicho hasta ahora, me gustaría añadir otra definición –quizás más amplia– del término «dolor» que encontramos en el diccionario Dorland de medicina, y que recoge dos acepciones: 1. Uno de los signos cardinales de la inflamación; y 2. Sensación más o menos localizada de malestar, molestia o aflicción, que resulta de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Actúa como mecanismo de protección, en la medida en que induce a quien lo sufre a retirarse o apartarse de la fuente.
Clasificación del dolor y analgésicos recomendados. Fuente: Kim, et al. (2020), «All about pain pharmacology: what pain physicians should know».
La mayoría de textos que tratan sobre el dolor lo describen como un «síntoma». De hecho, la literatura recoge que se trata del principal motivo que lleva a los pacientes a acudir a los centros de atención sanitaria.
A pesar de que contamos con una variada gama de medicamentos para su tratamiento, lo cierto es que en las dos últimas décadas no se ha desarrollado un solo analgésico realmente innovador [ 1. Ver en este sentido Correll y Kissin. (2019).]. Muchos pacientes sufren esa carencia, mientras que otros deben hacer frente a los importantes efectos secundarios de aquellos con los que contamos y que complican los tratamientos prolongados. Por todo ello, el estudio de la biología del dolor y la búsqueda de medios más eficaces para el tratamiento del dolor crónico son ahora más urgentes que nunca.
Los trabajos de los científicos se están centrando, fundamentalmente, en dos parcelas relacionadas:
En primer lugar, existe un interés por comprender mejor el mecanismo por el que las señales dolorosas viajan desde los nervios hasta el cerebro, y la forma en que éste percibe esa sensación de dolor.
En segundo lugar, aumentan los estudios que tratan de desvelar el papel que algunos genes desempeñan en la regulación del dolor. Siguiendo esta vía se persigue explicar por qué algunas personas sienten y toleran el dolor de forma tan diferente.
Sintiendo el dolor
[…] limitémonos, pues, a hablar del dolor. Concedo de buen grado que sea la desgracia mayor de nuestra vida, pues soy de los que más la detestan y de los que más le huyen, por no haber tenido hasta el presente, gracias Dios, gran comercio con él; yo creo que en nosotros reside, si no el poder de reducirlo a la nada, al menos el de debilitarlo por la paciencia, y el de alcanzar, a pesar de los sufrimientos corporales, que el alma y la razón se mantengan resistentes y bien templadas.
«Ensayos», Michel de Montaigne, Libro I, capítulo XL.
Como hemos indicado, la capacidadde sentir dolor es un mecanismo de defensa del organismo que actúa para disminuir el riesgo de sufrir lesiones. Se trata de un sistema de alarma clave para la autopreservación ya que gracias a él somos conscientes de los peligros que amenazan nuestra integridad física. Para comprender su importancia, basta con imaginarnos lo complicada que sería nuestra vida sin él. Por ejemplo, la «insensibilidad congénita al dolor» es un conjunto de enfermedades hereditarias poco frecuentes que se caracterizan porque las personas afectadas no sienten el dolor. Los enfermos sufren quemaduras importantes (dado que no se percatan del daño en su piel), lesiones graves de huesos por fracturas que no detectan, úlceras en la piel por el roce o contacto continuo con superficies abrasivas, etc.
Sin embargo, el dolor no sólo puede ser «sensorial», también hay que tener presente el dolor «emocional». Este tipo de dolor se puede manifestar de muchas maneras y precisa de un abordaje especial. Por ejemplo, el compositor finlandés Jean Sibelius escribió en 1900 su Opus 20 para violonchelo y piano, titulada Malinconia, tras el fallecimiento de Kirsti, su hija más pequeña 5, a consecuencia de una epidemia de tifus. Oyendo esta pieza podemos «sentir» realmente el dolor del compositor en los «largos, desencajados e insistentes pasajes de piano y el tono intensamente sombrío e incluso irritante del violonchelo». La melancolía que emana de esta pieza sin duda nos perturba y provoca un peculiar cúmulo de emociones.
Ahora bien, siendo evidente que el dolor tiene una parte positiva, también es cierto que muchas personas sufren cuando el dolor provocado por una lesión se prolonga mucho tiempo después de que se haya resuelto la causa que lo ha originado. En estos casos el dolor se convierte en una enfermedad en sí misma.
Veamos por tanto con más de detalle cómo «sentimos» el dolor.
Acciones eferentes de los nociceptores. Un estímulo nocivo conduce a potenciales de acción en fibras nociceptivas que se propagan no sólo al sistema nervioso central sino también antidrómicamente hacia las ramas periféricas. Estos potenciales de acción antidrómica producen la liberación de neuropéptidos, como sustancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y neurocinina A (NKA). Estas sustancias pueden estimular a las células epidérmicas (1) y a las células inmunes (2) o producir vasodilatación (3), extravasación plasmática (4) y contracción del músculo liso (5). Tomado de McMahon et al. (2007).
Las señales dolorosas viajan desde la piel o los órganos internos hasta la médula espinal a través de una clase especial de neuronas sensitivas llamadas «nociceptores». Sus fibras se extienden hasta la piel, los pulmones, los intestinos y otras partes del cuerpo, y están equipadas para percibir distintos tipos de estímulos nocivos. En este sentido, la naturaleza ha adoptado una estrategia mixta. Algunos nociceptores responden a diferentes tipos de estímulos térmicos y mecánicos, y transmiten con rapidez la señal a través de fibras mielinizadas; otros en cambio están conectados a las fibras amielínicas –de transmisión más lenta– que responden a la presión, temperatura y otro tipo de estímulos (así se explican las diferentes sensaciones que producen una quemadura, una punción o un pinchazo).
Cuando estas neuronas detectan una amenaza (un corte, una quemadura etc.) envían señales eléctricas a la médula espinal. Son las fibras aferentes las que penetran en la médula espinal a través de las raíces dorsales, y terminan en las astas posteriores de la sustancia gris. Ahí contactan con las neuronas medulares que llevan la señal a las regiones cerebrales donde se transforma esa información en la percepción del dolor 6.
El cerebro, al registrar el dolor, reacciona con una señal analgésica para calmarlo. Se trata de la «vía descendente del dolor» por la que las redes neuronales del cerebro envían señales eléctricas a través de la médula espinal que desencadenan la segregación de endorfinas y otros opioides naturales. Estas sustancias bioquímicas inhiben las señales ascendentes con lo que reducen el grado de dolor percibido.
El descubrimiento de la «sensibilización central» 7, un fenómeno según el cual podría existir dolor en ausencia de una lesión desencadenante, echó por tierra la opinión de algunos médicos de que los pacientes que se quejaban de dolor sin que mediase una lesión obvia debían estar mintiendo.
Esto sucede porque el sistema de transmisión del dolor puede hipersensibilizarse a raíz de una lesión; aunque también puede descontrolarse sin razón o quedarse atrapado en un estado hipersensible mucho después de la curación de la lesión original, con lo que la señal analgésica enviada por el cerebro no consigue contrarrestar el dolor. Hablamos del dolor neuropático, la fibromialgia etc. Como hemos comentado, para estos pacientes el dolor no es un síntoma, sino una enfermedad causada por el mal funcionamiento del sistema nervioso.
Tratando el dolor
No existe objetivo más noble que aliviar el dolor y el sufrimiento.
«Tratado del dolor». Ronal Melzack.
Llegados a este punto vamos a analizar algunos de los pasos que se están dando para mejorar el abordaje terapéutico del dolor.
Diseño de fármacos que impidan la transmisión de la señal dolorosa.
Varios investigadores trabajan en el diseño de un medicamento que impida o module la transmisión de la señal del dolor. Bastaría, por ejemplo, con bloquear los receptores de glutamato, el neurotransmisor que utilizan las neuronas nociceptivas. Este neurotransmisor juega un papel importante en la modulación del dolor ya que es el principal aminoácido excitatorio del sistema nervioso central (en su condición de principal responsable de la transmisión sináptica rápida). Y en este sentido estamos de suerte ya que contamos con un fármaco que hace precisamente eso: la ketamina.
El efecto analgésico de la ketamina se conoce desde su introducción en 1966 como un anestésico general. Sin embargo, ahora se ha descubierto un nuevo objetivo molecular, concretamente su función como un antagonista del receptor NMDA (receptor excitatorio del Glutamato N-metil D-aspartato). Pese a que la ketamina se emplea cada vez más como un analgésico para el tratamiento del dolor agudo y crónico, presenta un grave inconveniente: a dosis efectivas posee efectos secundarios muy severos (entre los que se encuentran sedación, náuseas, reacciones disociativas, modificación de la conducta etc.).
Por esa razón se busca otro enfoque. Un grupo de investigadores liderado por Lucía Hipólito sabía que esos receptores NMDA se encuentran regulados a su vez por otras proteínas de la membrana de la neurona, los llamados canales pequeños de potasio (SK channels). Lo que este grupo ha logrado –en modelos de ratón– ha sido obtener un efecto analgésico potente sin los efectos secundarios ya conocidos, gracias a la combinación de fármacos que interaccionan con los canales SK a dosis subefectivas (es decir, en dosis que no provocan ningún efecto observable), con dosis subefectivas de fármacos tipo ketamina 8.
A pesar de lo prometedor de este trabajo, problemas de financiación han impedido a la Dra. Hipótito continuar con esta investigación. Esperemos que la situación cambie, o que otro grupo tome el relevo y siga los pasos de esta investigadora.
Empleo del estado emocional de los pacientes para controlar el dolor.
Como hemos visto a lo largo de esta anotación, las investigaciones sobre el dolor han confirmado que se trata de un fenómeno complejo y subjetivo, y que la forma en que sentimos el dolor depende tanto del cerebro de la persona que lo experimenta, como del momento en que lo hace. Esto significa que la traducción de las señales de los nociceptores en sensaciones dolorosas se ve influida por el estado emocional de la persona. Al mismo tiempo, el contexto emocional en el que se percibe el dolor también puede alterar cómo se experimenta (un ejemplo de esta situación sería el dolor o las molestias que tienes después de una sesión de ejercicio intenso. Es una sensación dolorosa, pero placentera al mismo tiempo).
Ahora sabemos que en el cerebro no existe un centro del dolor como tal, sino que diferentes regiones se activan como reacción a los estímulos dolorosos. Entre ellas se incluyen las redes que también participan en la emoción, la cognición, la memoria y la toma de decisiones. Es decir, un mismo estímulo puede generar un patrón de activación distinto según el momento en que se produzca, de ahí que la experiencia personal del dolor pueda variar aunque el daño sea parecido.
La neurocientífica de la Universidad de Oxford Irene Tracey y su equipo, han planteado un enfoque innovador para sacar partido a esta situación. Diseñaron un experimento para el que reclutaron a un grupo de pacientes con dolor neuropático tras una toracotomía. A todos se les dijo que recibirían un nuevo tratamiento para el dolor, cuando lo cierto es que la mitad de ellos no recibieron esa medicación. El alivio que experimentaron los pacientes de ese segundo grupo no fue más que el resultado del efecto placebo.
Es decir, estamos ante un caso en el que la mera expectativa de ver reducido el dolor se traduce en un alivio auténtico. Parece ser que el placebo activa la «vía descendente», que provoca la liberación de opioides sintetizados en el cerebro.
Otro enfoque para el control emocional del dolor es el seguido por el equipo del Dr. Andre Machado9. El Dr. Machado y su equipo implantaron microelectrodos en una zona del cerebro relacionada con el procesamiento de las emociones.
Se trata de un procedimiento similar a la estimulación cerebral profunda, utilizada para tratar algunos síntomas de la enfermedad de Parkinson como el temblor, rigidez, movimiento lento etc. Consiste en la estimulación eléctrica leve de alta frecuencia en una zona específica del tálamo, el globo pálido o el núcleo subtalámico por medio de un electrodo implantado en el encéfalo. Su función es enviar una señal eléctrica a estas áreas específicas del cerebro que controlan el movimiento, bloqueando de esta forma las señales nerviosas anormales.
Los hallazgos sugieren que el cerebro de los pacientes con dolor crónico está condicionado por la exposición constante al dolor y reacciona como si todos los estímulos fuesen potencialmente dolorosos. Este tipo de tratamiento, que aún no está autorizado de forma generalizada, permite que el cerebro empiece a distinguir de nuevo lo doloroso de lo que no lo es.
La genética también juega su papel.
Por último, los estudios genéticos también están aportando su grano de arena para comprender tanto los procesos dolorosos, como potenciales vías terapéuticas.
James Cox, genetista del University College, ha descubierto que los genes FAAH y FAAH-OUT, presentan mutaciones que reducen la descomposición de un neurotransmisor llamado anandamida, lo que contribuye a aliviar el dolor 10. Es decir, aquellas personas con esas mutaciones poseen un exceso de esta sustancia bioquímica, lo que las vuelve prácticamente inmunes al dolor (algo que hemos visto que no es tan positivo como podría llegar a pensarse). Actualmente hay varios estudios en marcha que tratan de poner a prueba diversas posibilidades para el uso terapéutico de este hallazgo.
Otro gen, SCN9A, también está implicado en la señalización del dolor. SCN9A codifica para una proteína que resulta clave en la transmisión de las señales desde las neuronas nociceptivas hasta la médula espinal. Una proteína, Nav1.7, se sitúa sobre la superficie de la neurona y hace las veces de canal para que los iones de sodio accedan al interior, permitiendo que los impulsos eléctricos de la señal dolorosa se transmitan. Las mutaciones en este gen producen versiones deformes de esta proteína, que no pueden cumplir su función. Si por ese motivo los nociceptores no pueden de conducir las señales de dolor, los pacientes no lo sienten.
Dado que esta proteína Nav1.7 sólo está presente en las neuronas sensibles al dolor, si podemos desarrollar un medicamento que cierre selectivamente ese canal, podría convertirse en un analgésico eficaz. Hasta el momento, el único efecto secundario conocido de esta condición es la pérdida de olfato.
Queda aún mucho camino para lograr verdaderos avances en la clínica, es decir, en el tratamiento eficaz y sin efectos secundarios del dolor de tantos y tantos pacientes que sufren a diario. Sin embargo, tampoco podemos dejar de lado que hay un buen número de investigadores en todo el mundo dedicados a esta tarea.
Beard, D. J., et al. (2020), «Considerations and methods for placebo controls in surgical trials (ASPIRE guidelines)». The Lancet, vol. 395, núm. 10226, p. 828-838.
Correll, D. J. y Kissin, I. (2019), «Problems with developments of breakthrough analgesics: recent history via scientometric analysis». Journal of Anesthesia History, vol. 5, núm. 2, p. 49-57.
Dorland, W. A. N. (2005), Dorland diccionario enciclopédico ilustrado de medicina. Madrid [etc.]: McGraw-Hill Interamericana de España, xxvii, 2210 p.
Fue el poeta y médico norteamericano Oliver Wendell Holmes quien sugirió que a los compuestos que suprimían el dolor se los denominara «anestésicos» (de las palabras griegas que significan «sin sensación»). Por su parte, la «analgesia» (una palabra que también proviene del griego) se define por la RAE como la «falta o disminución de las sensaciones dolorosas, que no afecta a los demás sentidos». ↩
Traducción propia de: «An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage». Ver la terminología adoptada por la IASP aquí. En una nota a dicha definición se indica que el hecho de que dolor crónico se considere como una enfermedad o un trastorno en sí mismo no hace necesario un cambio en la definición. ↩
Falleció el 13 de febrero con solo quince meses de edad. ↩
Además de estos, existen otros circuitos neuronales que intervienen en la modulación del dolor y que están implicados en sus factores afectivos y emocionales. ↩
Cuando un tejido se daña y el dolor persiste durante unos días, se producen unos mecanismos de adaptación de los nociceptores y de la respuesta nociceptiva al daño. Este proceso se llama «hiperalgesia primaria» o sensibilización periférica, y representa una acción protectora del cuerpo humano frente a posibles daños futuros. La «hiperalgesia secundaria» se refiere al proceso de incremento de la respuesta en el asta dorsal, localizado en los segmentos del procesamiento de la nocicepción. Mientras que la sensibilización periférica es temporal, la hiperalgesia secundaria o «sensibilización central» es un proceso que engloba al sistema nervioso central. ↩
Título: Editando genes: recorta, pega y colorea. Las maravillosas herramientas CRISPR Autor: Lluís Montoliu José Edita: Next Door Publishers, 2019 Encuadernación: Tapa blanda con solapas. Número de páginas: 436 p. ISBN: 978-8494924514
Reseña del editor
La edición genética ha irrumpido con fuerza tanto en los laboratorios como en la sociedad. En particular desde que aparecieron las herramientas CRISPR, descubiertas en bacterias por un microbiólogo español, Francis Mojica, de la Universidad de Alicante, hace más de 25 años. Con ellas se han propuesto multitud de aplicaciones en biología, en salud y en biotecnología, algunas de las cuales plantean dilemas éticos, como su uso en embriones humanos. Este libro pretende aportar información básica y asequible sobre la edición genética y sobre esta novedosa tecnología. Resaltar tanto las ventajas como las limitaciones o problemas no resueltos asociados a este método para ofrecer al lector una visión honesta y realista de lo que podemos esperar de esta revolución tecnológica. Su autor, Lluís Montoliu, es un investigador pionero en la utilización, implantación y diseminación de las herramientas de edición genética CRISPR en nuestro país.
Reseña
Padezco dos enfermedades raras (y soy pelirrojo, como me dijo nada más verme Lluís Montoliu cuando nos conocimos en Granada). Partiendo de este dato podrás imaginar fácilmente el interés que para mí tienen los avances en biomedicina. Me refiero a todos aquellos descubrimientos que auguran un futuro mejor, que suponen una esperanza para cientos de enfermos –«esperanza» no en el sentido religioso, sino como recoge la primera acepción del diccionario de la RAE: «Estado del ánimo en el cual se nos presenta como posible lo que deseamos».
Y eso es exactamente lo que suponen las herramientas CRISPR, una posibilidad. La posibilidad real de que en un plazo relativamente corto de tiempo podamos utilizar, de forma segura, todo el enorme potencial de una herramienta que promete soluciones a problemas médicos hasta hace poco inimaginables (salvo en la fértil mente de algunos escritores de ciencia-ficción).
Pues bien, el libro escrito por Lluís Montoliu tiene como objetivo el explicarnos qué son y para qué sirven estas herramientas. Este libro es un camino. A través de sus páginas seguimos un interesante y detallado recorrido por las experiencias del Dr. Montoliu, su toma de contacto y trabajo diario con un complejo sistema de defensa que se descubrió en bacterias, y que gracias a la perspicacia de varios científicos –y la serendipia– se ha convertido en la más potente herramienta de edición genética con la que contamos en la actualidad.
En mi ordenador tengo varias carpetas donde guardo noticias y artículos interesantes que son la base para futuros artículos. Abrí la carpeta llamada «CRISPR» en febrero de 2015 tras leer un artículo en la revista «Investigación y ciencia» titulado «La edición genética, más precisa». A partir de ese momento reconozco que me centré más en conocer los detalles de la lucha por la patente que se disputaban dos importantes centros de investigación y universidades americanas, que en estudiar cómo funcionaba y qué podíamos hacer con la propia herramienta (sobre todo porque no entendía realmente el mecanismo).
No fue sino más adelante cuando supe que quien descubrió e investigó en profundidad el mecanismo de defensa de las bacterias que supone CRISPR, fue el español Francisco Juan Martínez Mojica. Y es que el término CRISPR (del inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats; o en español «Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente interespaciadas») es una palabra que se inventó en Alicante por Francis Mojica, ahora firme candidato a obtener el premio Nobel.
Como ha sucedido antes con otros descubrimientos trascendentales, el artículo donde anunciaba su hallazgo no se publicó en una revista de alto impacto. Una versión más reducida del artículo inicial fue aceptada en octubre de 2004 para su publicación en el Journal of Molecular Evolution, viendo la luz definitivamente en febrero de 2005: Intervening Sequences of Regularly Spaced Prokaryotic Repeats Derive from Foreign Genetic Elements. Este artículo, a día de hoy, ha sido descargado más de 22.000 veces (de forma «oficial» a través de la página web de la revista), y citado más de 660 veces. Como nos cuenta el Dr. Montoliu en el libro, «un editor que rechazó el artículo en una revista de alto impacto le pidió perdón [a Francis Mojica] diciéndole: “Lo siento, pero, sinceramente, es que no me lo podía creer”».
Pero, ¿qué es lo que suponen los sistemas CRISPR? Estas herramientas, que han sido llamadas «tijeras moleculares», son capaces de cortar el ADN en una posición determinada. Para ello necesitan la «colaboración» de otras proteínas (siendo la más habitual «Cas9» de Streptococcus pyogenes), que son las que sitúan a las «tijeras» en un lugar determinado (por ejemplo, «Cas9» corta en el tercer nucleótido –la tercera letra– contando a partir del motivo PAM, en dirección a la secuencia complementaria a la guía de ARN). Dicho así puede sonar un galimatías, pero no quiero profundizar más en los detalles de este mecanismo porque, créeme, disfrutarás más siguiendo las explicaciones del autor para entender cómo funcionan exactamente.
Bueno, ya tenemos el corte pero, ¿dónde está la edición? Sabemos que cualquier corte en la doble cadena del ADN rompe la continuidad física del cromosoma. Sin embargo, todas las células están equipadas con unos sistemas de reparación del ADN que se ponen en marcha tan pronto se produce esa rotura para solucionar el problema.
Hay por lo menos dos tipos de sistemas de reparación (y este es un aspecto esencial de las herramientas CRISPR). La que se activa por defecto en todas las células (con resultado de inactivación), se llama técnicamente «unión de extremos no homólogos». Este sistema de reparación implica la introducción y eliminación de nucleótidos (letras) al azar en el ADN alrededor de la cicatriz causada por Cas9; hasta que las «aes» acaban enfrente de las «tes» o las «ges» enfrente de las «ces», para que según la homología y los nuevos apareamientos se restablezcan rápidamente estas parejas: A-T y G-C y, con ellas, la continuidad física del cromosoma, que acaba sellándose al final del proceso. El resultado son los llamados INDEL (del inglés insertions and deletions, inserciones y deleciones).
La ruta alternativa de reparación se llama técnicamente de «reparación dirigida por homología». Aquí, tras el corte por la proteína Cas9, si le damos a la célula una secuencia de ADN muy parecida a la que está representada alrededor del corte, esta podrá usarla como molde para repararlo.
Entonces decimos que hemos «editado» la secuencia inicial, pues hemos usado el ADN molde para dirigir la reparación a nuestra voluntad.
Por lo tanto, las herramientas CRISPR nos permiten «cortar» el ADN, pero para «pegarlo» tenemos que recurrir a los sistemas de reparación que poseen todas las células.
Sin embargo, y pese a lo que hayas podido leer en algunos artículos y medios de comunicación, los experimentos de edición genética con CRISPR no son infalibles ni los resultados son predecibles con total seguridad o certeza:
Una guía de ARN se apareará con su secuencia complementaria al 100% en el gen deseado, pero puede que también se aparee cuando solo coinciden 18 de las 20 letras (o sea, al 90%) en otra zona del genoma.
Este proceso de posible generación de mutaciones no deseadas se denomina, en inglés, off-target (fuera de la diana) porque ocurre en lugares distintos a los inicialmente previstos. Por lo tanto, hemos de reconocer que no tenemos una fiabilidad y precisión absolutas, aunque se investiga intensamente para solucionar estos inconvenientes. Como el propio autor resalta:
Seguimos necesitando más investigación básica de los procesos de reparación del ADN. […] Hay que volver a la bioquímica, a la enzimología, a entender cómo la célula decide reparar un corte en el ADN a través de una ruta o de otra.
Leyendo este libro aprenderás lo que es un ratón «avatar»: los modelos animales que portan mutaciones específicas de pacientes y que son utilizados para validar la seguridad y eficacia de los diferentes tratamientos antes de administrárselos a los propios enfermos; también conocerás que el mayor aprovechamiento de estas técnicas está ahora mismo en la biotecnología animal (cerdos, vacas, ovejas) y la vegetal; y que el impulso génico (en inglés gene drive) permite que a partir de muy pocos individuos consigamos forzar la distribución de un alelo mutante rápidamente en una población (técnica que se está investigando con la idea puesta en erradicar, por ejemplo, la malaria).
Como enfermo –y como miembro de una asociación de pacientes– debo agradecer enormemente al Dr. Montoliu que sea tan honesto y sincero a la hora de explicar el estado actual en que nos encontramos con estas herramientas. A día de hoy no podemos intervenir directamente en pacientes en la mayoría de los casos (en otros casos muy concretos sí que se están utilizando) por lo que debemos ser pacientes (hemos de tener paciencia). Aunque ser pacientes no implica «no hacer nada». Debemos ser es beligerantes, combativos, debemos comprender que como enfermos y ciudadanos tenemos el deber de exigir a nuestros gobernantes una mayor implicación con la ciencia: es fundamental que los científicos tengan los medios necesarios para desarrollar sus investigaciones. Por eso nosotros, como sociedad, tenemos que presionar a nuestros políticos para ello.
Para concluir, me parece enormemente interesante y enriquecedor que se incluyan varios capítulos dedicados a las cuestiones éticas (el tema se trata en varios capítulos como: ¿Curamos al enfermo o al bebé que todavía tiene que nacer?, ¿Todo lo que podemos hacer lo debemos hacer?). Es un debate que debemos afrontar de manera clara y abierta. Ahora estoy terminando un máster en bioética y tengo claro que mi TFM versará sobre esta cuestión ya que considero un aspecto esencial que como sociedad nos planteemos hasta dónde podemos/queremos llegar con el uso de una técnica que puede, literalmente, afectar al futuro de nuestra propia especie.
No voy a extenderme más en analizar el libro porque os aseguro que cada capítulo daría para un debate en profundidad. Así que os voy a dejar mi última impresión personal.
Jorge Wagensberg ha descrito maravillosamente bien cuál es la sensación que tenemos cuando llegamos a «comprender» algo realmente. Lo llamó «gozo intelectual». Es lo que ocurre en el momento exacto de una nueva comprensión o de una nueva intuición. Definió «comprender» como «caer en la mínima expresión de lo máximo compartido», es decir, en lo común entre lo diverso; mientras que «intuir» por otro lado es «experimentar un roce entre dos estados de la mente, un roce entre la incertidumbre resuelta y la incertidumbre por resolver, un roce entre lo percibido por primera vez y lo percibido por segunda vez, un roce entre lo comprendido y lo que se pretender comprender, entre lo ocurrido y lo que aún ha de ocurrir, entre lo ocurrido aquí y lo ocurrido allí. La intuición es una especie de revelación de la propia mente, y se reconoce, entre otras cosas, por el gozo intelectual que trae bajo el brazo».
Yo he sentido un profundo gozo intelectual al terminar de leer este libro. Desconozco si mi experiencia podría encajar con plenitud en el planteamiento que expuso tan magistralmente Jorge Wagensberg,
El gozo intelectual es al conocimiento lo que la sed es a la hidratación, lo que el hambre es a la nutrición, lo que el dolor o el bienestar es a la salud, lo que la libido es a la reproducción, lo que el miedo es al riesgo. ¿Qué papel desempeña el gozo intelectual? El gozo intelectual quizá sea un logro de la selección natural en favor de la selección cultural, la pieza precisa y preciosa que hace posible el tránsito de la una a la otra.
Lo que sí puedo asegurar es que el magnífico libro que ha escrito el Dr. Montoliu ha supuesto un enorme estímulo. Ahora comprendo no solo cómo funcionan las herramientas CRISPR, sino que las investigaciones para ampliar su funcionalidad, seguridad y eficacia avanzan sin descanso. Ahora quiero seguir aprendiendo, seguir comprendiendo porque, como afirmara Wagensberg, «la idea del gozo intelectual es proponer, justamente, un método de entrenar al cerebro para capturar ideas relevantes, para darse cuenta de que lo son y para embarcarse en adquirir comprensiones radicalmente nuevas».
Comencé esta reseña diciendo que este libro es un camino. Ahora la termino diciendo que también es un vehículo. Es un medio para comprender mejor el mundo que nos rodea; para saber cómo funciona la ciencia; cómo desarrollan su labor cientos de científicos en todo el mundo; para saber en definitiva que, si nos lo proponemos, podemos ofrecer a quienes lo necesitan un poco de esperanza.
Por mi parte, y en nombre de muchos enfermos anónimos, no puedo más que dar las gracias por este trabajo.
Título: El emperador de todos los males. Una biografía del cáncer Autor: Siddhartha Mukherjee Edita: Debate, 2017 Encuadernación: Tapa dura. Número de páginas: 688 p. ISBN: 978-8499924496
Reseña del editor
En 2010, siete millones de personas murieron de cáncer en todo el mundo. Con esta fría estadística Siddhartha Mukherjee, médico e investigador oncológico, arranca su amplia y absorbente «biografía» de una de las enfermedades más extendidas de nuestro tiempo.
El emperador de todos los males es una crónica completa del cáncer desde sus orígenes hasta los modernos tratamientos (quimioterapia de diversos tipos, radioterapia y cirugía, además de la prevención) que han surgido gracias a un siglo de investigación, ensayos y pequeños avances trascendentales en muchos lugares distintos.
Este libro es un repaso a la ciencia del cáncer y a la historia de los tratamientos que le han hecho frente, pero también es una reflexión sobre la enfermedad, la ética médica y las complejas y entrelazadas vidas de los oncólogos y sus pacientes. La empatía que muestra Mukherjee hacia los enfermos de cáncer y sus familias, así como hacia los médicos que muy a menudo tan pocas esperanzas les pueden ofrecer, hacen de este libro una historia llena de humanidad de una enfermedad compleja e inasible.
Reseña
Hoy sabemos mucho acerca del cáncer. Y, precisamente, una de las cosas que más ha costado comprender es que el cáncer no es una sola enfermedad sino muchas. En un afán simplificador las llamamos cáncer porque todas ellas poseen una característica común: el crecimiento anormal de células. En este libro vamos a profundizar en todos sus aspectos.
Mukherjee ha escrito un libro excepcional. Ampliamente galardonado, estamos ante una biografía en el sentido más fiel de la palabra. Como su propio autor afirma, es «un intento de entrar en la mente de esta enfermedad inmortal, entender su personalidad, desmitificar su comportamiento». Quizás logrando comprender sus mecanismos de funcionamiento —que nos han sido esquivos durante mucho tiempo— podamos ser capaces de ponerle fin. El objetivo último del libro es por tanto responder a dos preguntas: ¿puede imaginarse en el futuro un final del cáncer? ¿Es posible erradicar para siempre esta enfermedad de nuestro cuerpo y nuestras sociedades?
El libro comienza con una dedicatoria muy especial:
A Robert Sandler (1945-1948) y a quienes vivieron antes y después de él.
El pequeño Sandler tiene un papel relevante en esta historia así que permitidme que, pese a la extensión, reproduzca en esencia lo que nos cuenta Mukherjee:
Robert Sandler tenía dos años. Su hermano mellizo, Elliott, era un niño que apenas empezaba a andar, activo y angelical de salud perfecta.
Diez días después de su primera fiebre, el estado de Robert empeoró de manera significativa. La temperatura subió. El color de la tez pasó de rosado a un espectral blanco lechoso. Lo trasladaron al Hospital Infantil de Boston. El bazo, un órgano del tamaño de un puño que almacena y produce sangre (por lo común apenas palpable debajo de la caja torácica), estaba notoriamente agrandado, sobre todo en la parte inferior, como una bolsa cargada en exceso. Una gota de sangre observada bajo el microscopio de Farber [Sydney Farber, un médico con un protagonismo esencial en el libro] reveló la identidad de su enfermedad: miles de inmaduros blastos leucémicos linfoides se dividían a un ritmo frenético y sus cromosomas se aglomeraban y desaglomeraban, como diminutos puños apretados que se abrieran y volvieran a cerrarse [se trataba de leucemia].
Sandler llegó al Hospital Infantil apenas unas semanas después de que Farber recibiera su primer paquete de Lederle [un laboratorio farmacéutico]. El 6 de septiembre de 1947 el médico comenzó a inyectarle ácido pteroilaspártico (PAA por sus siglas en inglés), el primero de los antifolatos de Lederle.
El PAA surtió escaso efecto. A lo largo del siguiente mes el letargo de Sandler fue en aumento. El niño desarrolló una cojera como consecuencia de la presión de la leucemia sobre la médula espinal. Aparecieron dolores en las articulaciones y otros violentos dolores migratorios. Luego, la leucemia irrumpió en uno de los huesos del muslo, causando una fractura y desencadenando un dolor cegadoramente intenso e indescriptible. Hacia diciembre el caso parecía desesperado. La punta del bazo de Sandler, más densa que nunca a causa de las células leucémicas, cayó hasta la pelvis. El niño estaba retraído, indiferente, hinchado y pálido y se encontraba al borde de la muerte.
Sin embargo, el 28 de diciembre Farber recibió de Subbarao y Kiltie una nueva versión del antifolato, la aminopterina, un fármaco que mostraba un pequeño cambio con respecto a la estructura del PAA. En cuanto tuvo la sustancia farmacológica en sus manos, Farber comenzó a inyectar al niño con la esperanza, a lo sumo, de un breve aplazamiento en la evolución del cáncer.
La respuesta fue notoria. El recuento de glóbulos blancos, que había escalado a niveles astronómicos —diez mil en septiembre, veinte mil en noviembre y casi setenta mil en diciembre— dejó de repente de crecer y se mantuvo en una meseta. Luego, hecho aún más notable, comenzó a caer efectivamente y los blastos leucémicos menguaron poco a poco en la sangre hasta casi desaparecer. Para fin de año, el recuento había disminuido hasta alrededor de una sexta parte de su valor máximo y rozaba un nivel casi normal. El cáncer no había desaparecido —bajo el microscopio todavía se observaban glóbulos blancos malignos—, pero había cedido temporalmente, congelado en un punto muerto hematológico en el helado invierno bostoniano.
El 13 de enero de 1948 Sandler volvió a la clínica, caminando por sí solo por primera vez en dos meses. El bazo y el hígado se habían reducido de manera tan espectacular que la ropa del niño, señaló Farber, caía «floja en torno al abdomen». Robert ya no tenía hemorragias. Mostraba un hambre voraz, como si tratara de recuperar seis meses de comidas perdidas. En febrero, indicó Farber, el estado de alerta, la nutrición y la actividad del niño eran iguales a los de su hermano mellizo. Durante más o menos un mes, Robert y Elliott Sandler volvieron a parecer idénticos.
[…] Como señaló un cirujano, los niños con cáncer solían estar «escondidos en los lugares más recónditos de las salas del hospital». De todas maneras, estaban en su lecho de muerte, argumentaban los pediatras; ¿no sería más amable y generoso, insistían algunos, «dejarlos morir en paz»? Cuando un clínico sugirió que los novedosos «productos químicos» de Farber se reservaran como recurso de última instancia para los niños leucémicos, este, recordando su anterior labor de patólogo, replicó: «Para entonces, el único producto químico que necesitaremos será el líquido para embalsamar».
El pequeño Sandler finalmente sucumbió a la leucemia. Pero su muerte no hizo sino espolear más aún el frenesí por comprender el cáncer y tratar de buscarle una cura. Este caso fue el comienzo de la quimioterapia, y gracias a sus resultados se desató una lucha encarnizada por vencer la enfermedad.
Y en este sentido, la historia del cáncer es una historia militar, «la lucha contra un enemigo informe, intemporal y ubicuo». A lo largo de las páginas de este libro vamos a alegrarnos por las victorias y a sufrir con las derrotas, asistiremos a los esfuerzos de médicos, pacientes, políticos y la sociedad en general por vencer campaña tras campaña; en esta historia hay actos de heroísmo y también de arrogancia, de supervivencia y resiliencia y, huelga decirlo, de «heridos, condenados, olvidados, muertos». En definitiva, el cáncer aparece verdaderamente, tal cual escribió un cirujano decimonónico en la portada de un libro, como «el emperador de todos los males, el rey de los terrores».
El libro está escrito en un tono cálido porque entremezcla los datos «asépticos» de la historia de la ciencia con las experiencias personales de médicos, enfermos y la suya propia, tejiendo de esta forma un texto que no te deja indiferente. Pese a la abundancia de información, su lectura te acompaña y te guía como sólo consiguen los buenos escritores al contar historias complejas: se trata de embarcarnos en un viaje del que sabemos el punto inicial pero desconocemos a dónde nos va a llevar. Mukherjee nos cuenta que su idea inicial era la de escribir un diario del curso de formación avanzada en medicina del cáncer que había recibido en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y el Hospital General de Massachusetts, en Boston.
Lo que pasó es que lo que iba a ser un «sencillo» manual, se convirtió en un viaje más grande de exploración que le llevó a las profundidades no solo de la ciencia y la medicina, sino de la cultura, la historia, la literatura y la política, al pasado del cáncer y a su futuro.
El futuro. Como decía al comienzo, una de las cuestiones que trata de resolver el autor es qué ocurrirá en el futuro, si conseguiremos acabar con la enfermedad. Hemos asistido a demasiados anuncios que vaticinaban una cura —tras la publicación de los resultados del Proyecto Genoma Humano con la secuenciación de nuestro ADN se pensó que habíamos llegado— que luego han probado ser meras desilusiones. Y es que ya lo dijeron los antiguos griegos. Los griegos utilizaban una evocadora palabra para describir los tumores: onkos, que significa «masa» o «carga». Hoy sabemos que el cáncer es, en efecto, «el peso incorporado a nuestro genoma, el contrapeso de plomo a nuestras aspiraciones de inmortalidad».
La ciencia médica ha comprendido que los oncogenes (los genes cuyo anormal funcionamiento provocan la enfermedad) surgen de mutaciones en genes esenciales que regulan el crecimiento de las células. Estas mutaciones se acumulan cuando los carcinógenos dañan el ADN, pero también debido a errores aparentemente azarosos cuando las células se dividen. Evitar la exposición a los carcinógenos es algo que podríamos llegar a conseguir, pero evitar las mutaciones en nuestro ADN es imposible. La vida evoluciona gracias a esas mutaciones.
Entonces, la conclusión sería que solo podremos liberarnos del cáncer en la medida en que podamos liberarnos de los procesos de nuestra fisiología que dependen del crecimiento: el envejecimiento, la regeneración, la curación y la reproducción.
Mukherjee reconoce que «no está claro si una intervención que discrimine entre crecimiento maligno y crecimiento normal es siquiera posible. Tal vez el cáncer defina el límite exterior intrínseco de nuestra supervivencia. Cuando nuestras células se dividen y nuestro cuerpo envejece, y las mutaciones se acumulan inexorablemente unas sobre otras, el cáncer bien podría ser el término final en nuestro desarrollo como organismos».
Mi padre murió de cáncer hace tres años. No llegó a sobrevivir más de un mes desde el diagnóstico inicial. Dos de mis tíos, mis dos abuelos y otros familiares también han muerto de cáncer. Y estoy seguro de que lo mismo podéis decir la mayoría de quienes estáis leyendo esto. Este libro me ha permitido comprender muchas de las cosas que en mi completa ignorancia yo llamaba «incoherencias» cuando el oncólogo trataba de explicar la evolución de la enfermedad de mi padre.
Pero también me ha hecho tener claras otras perspectivas:
Nosotros, como sociedad, no podemos permitir que gente sin escrúpulos quiera beneficiarse del estado de desolación que provoca un diagnóstico de cáncer en determinados enfermos. Estamos acostumbrados a que charlatanes y estafadores de la peor calaña mientan al afirmar que siguiendo determinada dieta o tomando cualquier brebaje vamos a curarnos de la enfermedad. O que el cáncer es producto de un trastorno mental. Esas personas deberían estar en la cárcel. Y si no lo están es porque tenemos leyes que no son claras a la hora de atajar esas conductas. En nuestra mano está el obligar a los políticos a que esta situación cambie.
Las enfermedades —como el cáncer, Parkinson, Alzheimer y un largo etcétera— sólo pueden vencerse a través de la investigación científica. Sólo la ciencia posee los mecanismos adecuados para comprender cómo se desarrollan, cómo evolucionan y, en definitiva, qué terapias son las más adecuadas para ponerles coto. Apoyar la ciencia, apoyar la investigación biomédica, es la mejor forma de que cuando oigamos la palabra «cáncer» no sintamos un escalofrío que nos recorra todo el cuerpo.
Por último, y en particular en el caso del cáncer, quizás deberíamos concentrarnos en prolongar la vida en vez de tratar de eliminar la muerte; en convertir la enfermedad en una situación crónica que permita llevar una vida lo más normal posible gracias a la medicación. A lo mejor, «la manera de “ganar” la guerra contra el cáncer consiste, quizá, en redefinir la victoria».
Por último, no puedo dejar de recomendarte que escuches la conversación que mantuvo Luis Quevedo con el propio Mukherjee y Josep Baselga, director médico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York:
Necesitamos medicamentos. La medicina progresa gracias a la continua investigación en nuevos tratamientos para los cientos de enfermedades que nos aquejan, investigación que obliga en un momento dado a realizar estudios en seres humanos para demostrar su validez y eficacia. Necesitamos comprender las causas, la evolución y los efectos de las enfermedades para mejorar nuestra forma de prevenir, diagnosticar y tratar a los pacientes. Incluso los mejores tratamientos ya autorizados, los que se han demostrado eficaces, deben ser evaluados continuamente a través de más investigación para comprobar que son seguros, eficaces, efectivos, accesibles y de calidad. Al mismo tiempo, la demanda de mejores servicios sanitarios hace necesaria una evaluación de las intervenciones disponibles (profilácticas o terapéuticas) para centrarse en las que han demostrado su efectividad, evitando usos inadecuados y reduciendo riesgos y costes innecesarios.
La herramienta necesaria para realizar estas tareas es el ensayo clínico.
¿Qué es un ensayo clínico?
Hay literalmente decenas de definiciones de ensayo clínico. Entre todas prefiero la que da Curtis Meinert 1 –quizás el mayor experto mundial en el tema– ya que pese a haberse publicado en 1985, es la más completa. Así, para Meinert, un ensayo clínico es un:
«Experimento planificado para evaluar la eficacia de un tratamiento en el ser humano, mediante la comparación de los resultados obtenidos en un grupo de pacientes tratados con un tratamiento de control, en el cual el reclutamiento, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes de los dos grupos se llevan a cabo en el mismo periodo de tiempo. Los grupos pueden determinarse por asignación aleatoria o de otro tipo. El criterio de evaluación puede ser la muerte, un acontecimiento clínico que no cause la muerte o un análisis de laboratorio. El periodo de observación puede ser corto o largo, dependiendo del criterio de evaluación».
Para poder realizar un ensayo clínico es necesario presentar una solicitud a los organismos reguladores de cada país 2. Un Comité Ético de Investigación Clínica revisa el protocolo del ensayo y da su opinión negativa o positiva. El propósito de este Comité es asegurarse de que la investigación respeta la dignidad, los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. Con esta finalidad, la mayoría de los protocolos de ensayos clínicos se redactan de acuerdo con la «Declaración de Helsinki», un conjunto de normas éticas para la investigación con seres humanos, material humano o datos de identificación personal, emitida en 1964 por la Asociación Médica Mundial y revisada en varias ocasiones (la última en 2013, que es la versión enlazada más arriba).
Una vez aprobado el protocolo se da luz verde para realizar el ensayo según sus pautas hasta su conclusión, momento en el que se recopilan los resultados. La Academia Europea de Pacientes define los resultados de un ensayo clínico como todos los datos, mediciones y análisis estadísticos generados durante el mismo y que incluyen los siguientes elementos:
Descripción de la población del estudio:número de participantes por grupo de tratamiento que han iniciado, completado o abandonado el estudio.
Datos iniciales: los efectos de un medicamento pueden variar considerablemente entre distintos grupos de pacientes. Por ese motivo es tan importante conocer los datos de todos los pacientes del ensayo –datos médicos no personales– como por ejemplo las características demográficas (edad y sexo), características físicas (peso, altura, tensión arterial, etc.) y mediciones específicas para el estudio (por ejemplo, características de la enfermedad o tratamientos anteriores).
Mediciones para determinar el efecto del tratamiento en los participantes: por ejemplo, la actividad del fármaco en un ensayo de fase II, la supervivencia de los pacientes o la calidad de vida en los ensayos de fase III 3.
Acontecimientos adversos experimentados por los participantes del estudio: por ejemplo, dolor, náuseas y otros efectos secundarios.
Toda esta información se recoge en un documento llamado «informe del ensayo clínico» (IEC, o CSR por las siglas en inglés de clinical study report) donde se describen los resultados del ensayo y se aportan pruebas para el uso en seres humanos del medicamento o intervención concreta. Por lo tanto, la información que generan los ensayos clínicos sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos es importante para que tanto los médicos como los pacientes puedan tomar decisiones fundamentadas con respecto a cuál es el más adecuado.
Llegados a este punto, creo que a nadie se le escapa la importancia de poder acceder a la información generada tras la realización de un ensayo clínico. En primer lugar, si disponemos de esta información podemos aumentar considerablemente la eficacia de la investigación médica evitando la duplicación o la repetición de trabajos. En segundo lugar, la transparencia de la información obtenida tras los ensayos clínicos es importante para garantizar la confianza en los resultados que se describen. Además –y no menos importante– el acceso a esos datos permite una revisión crítica de la información publicada y una toma de decisiones más fundamentada.
La legislación europea
Antes de 2001, cada estado miembro de la Unión Europea tenía sus propias normas y sistemas de aprobación de ensayos clínicos. Esto complicaba enormemente la investigación clínica en diferentes países al mismo tiempo debido sobre todo a las trabas burocráticas. En un intento de normalizar y armonizar estos criterios, la Comisión Europea introdujo la primera Directiva europea de ensayos clínicos (la Directiva 2001/20/CE).
Ha llovido mucho desde entonces y esta legislación ya ha sido sustituida por el reglamento sobre ensayos clínicos (Reglamento (UE) No 536/2014) cuya entrada en vigor plena se produjo el pasado 28 de mayo de 2016. Este nuevo reglamento garantiza que las reglas para realizar ensayos clínicos son idénticas en toda la UE. Las principales características del nuevo reglamento son:
Un procedimiento de solicitud simplificado a través de un único punto de entrada, el portal de la UE.
Un único conjunto de documentos que preparar y presentar para la solicitud.
Un procedimiento armonizado para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
Definición de plazos estrictos para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
La participación de los comités de ética en el procedimiento de evaluación de acuerdo con la ley nacional del estado miembro en cuestión pero dentro de los plazos generales definidos por el reglamento.
Procedimientos de informes simplificados, que evitarán que los promotores deban presentar información prácticamente idéntica por separado a distintos organismos y diferentes estados miembro.
Mayor transparencia para los ensayos clínicos y sus resultados. [énfasis añadido]
Control dentro de los estados miembros y en otros países para garantizar que las reglas de los ensayos clínicos se están supervisando y aplicando correctamente.
El registro de los ensayos clínicos
Ya hemos apuntado lo importante que es el poder acceder a la información sobre los ensayos clínicos y sus resultados. En este sentido, diversas organizaciones participan en iniciativas para promover o requerir el registro y la publicación en línea de esa información.
En Europa, la base de datos europea de ensayos clínicos (EudraCT) de la Agencia Europea de Medicamentos incluye información sobre todos los ensayos clínicos realizados en Europa. Desde julio de 2014, esta base datos incluye además resúmenes de los resultados de los ensayos a disposición del público general. En el caso de los ensayos realizados en la UE después del 1 de enero de 2015, todos estos resultados se deben publicar con independencia de las implicaciones positivas o negativas del ensayo.
Por su parte, la Organización Mundial de la Salud (OMS), mediante su plataforma de registros de ensayos clínicos (ICTRP), establece normas internacionales para el registro y la publicación de todos los ensayos clínicos. Por último, en Estados Unidos, el registro ClinicalTrials.gov funciona de forma similar.
En la actualidad, cualquier entidad (empresa pública o privada) que retenga sin hacer públicos los informes de los ensayos clínicos infringe múltiples códigos y regulaciones, incluida la Declaración de Helsinki que hemos indicado, el Reglamento de la UE y la Ley de Enmienda de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) de 2007. Sin embargo, una cosa es el incumplimiento, y otra muy diferente que se imponga un castigo por ello (de hecho, un estudio reciente ha demostrado que más de la mitad de los ensayos registrados en ClinicalTrials.gov no incluían los resultados, y aunque la FDA tiene capacidad para imponer multas de 10.000 dólares al día por ese incumplimiento, aún no se han impuesto).
La labor de +AllTrials
Para remediar esta situación se creó +AllTrials. Uno de los fundadores y cabeza visible de esta iniciativa es Ben Goldacre, médico y afamado escritor y divulgador. El objetivo de +AllTrials es conseguir que se registren y se hagan públicos los resultados de todos los ensayos clínicos (hay que señalar que con los ensayos no solo se prueban medicamentos sino también técnicas quirúrgicas, instrumental etc.) porque la situación actual es realmente grave. Por ejemplo, los ensayos clínicos con resultados negativos tienen el doble de posibilidades de no ser publicados en comparación a los que obtienen resultados positivos. Esto implica que quienes tienen que tomar decisiones cruciales para la salud pública no tienen a su disposición toda la información sobre los riesgos y beneficios de los tratamientos que usamos cada día. Además, los pacientes que se presentan voluntarios a esos ensayos esperan que los resultados sean útiles para los médicos y también para los investigadores que están estudiando la enfermedad.
Pues bien, hace unos días se ha publicado en la revista British Medical Journal la primera auditoría sobre transparencia realizada a 42 compañías farmacéuticas. El objetivo de este trabajo ha sido identificar las «Políticas de transparencia» de las principales compañías en relación a los ensayos clínicos, obtener datos estructurados de los compromisos de cada una de ellas y valorar su concordancia con las guías éticas y profesionales de la propia industria impuestas por los diferentes reguladores 4.
Este estudio ha sido posible porque las compañías han adoptado unos compromisos –en muchas ocasiones tras multas millonarias impuestas por los tribunales– en relación con el registro y posterior publicación de los ensayos clínicos que realizan, dando así cumplimiento a la legislación internacional que, de forma somera, hemos expuesto más arriba.
Para facilitar la compresión de tanta información y hacerla más accesible, los autores han creado una página web donde se pueden examinar todos los datos tanto en bruto como de forma estructurada. Al mismo tiempo, han realizado una clasificación para cada compañía según una puntuación obtenida en función del cumplimiento de todos esos compromisos (explicaremos esto con más detalle más abajo).
Los investigadores quisieron incluir 50 compañías: las 25 principales compañías por ventas globales y una selección arbitraria de 25 compañías más pequeñas. De la lista se excluyó a Baxter porque ya no fabrica productos farmacéuticos, y a Teva porque se dedica principalmente a fabricar genéricos. Además, durante el periodo que duró la auditoría, 6 compañías pequeñas dejaron de existir –debido principalmente a fusiones– lo que deja el total de empresas auditadas en 42 (veintidós con sede en la Unión Europea, trece en EE.UU., seis en Japón y una en Canadá). De todas ellas, cuarenta compañías (95%) tenían una Política de transparencia accesible de forma pública a través de sus páginas web.
Para poder realizar una clasificación, los autores fijaron un estándar de referencia –el máximo de transparencia que una compañía debería cumplir– referido a cuatro aspectos:
Todos los ensayos clínicos deben registrarse cumpliendo los requisitos del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE), de la Organización Mundial de la Salud y los incluidos en la legislación internacional. El registro es el nivel básico de transparencia: la inscripción en un registro o base de datos accesible por el público permite saber que el ensayo existe además de ofrecer otra información importante como el tipo de intervención y la población de pacientes. Es cierto que registrar un ensayo no garantiza que se divulguen los resultados más tarde, pero sí permite a los investigadores identificar los ensayos que se han completado como un paso previo a saber si finalmente los resultados se hacen públicos.
Los apartados de métodos y resultados de los ensayos clínicos deben publicarse –al menos en forma resumida– en el plazo de 12 meses tras la conclusión del ensayo. La publicación puede hacerse en revistas académicas o como tablas estructuradas de información en los propios registros públicos.
Los IECs deben hacerse públicos. Ya hemos explicado que los informes de los ensayos clínicos son documentos extensos, a veces de miles de páginas, que se redactan por exigencia legal previa a la autorización del ensayo y según un formato estandarizado.
Y por último, los datos individuales de pacientes (IPD, por las siglas en inglés de individual patient data) deben estar disponibles para los investigadores que lo soliciten. Se trata de los datos brutos recopilados durante la realización del ensayo clínico y que contienen información detallada sobre cada participante. Acceder a estos datos aumenta el riesgo de poder identificar a los pacientes que se han sometido al ensayo bajo la condición del anonimato, por lo que no suelen hacerse públicos. La forma de acceder a esta información, importante para labores de investigación, es hacerlo a través de diferentes mecanismos de acceso controlado.
Con estos requisitos como referencia, los auditores han creado un sistema de puntuación con el que han valorado cada compañía (con un máximo alcanzable de 2000 puntos, puedes verlo detallado aquí) en función de si se cumplían los compromisos en cada uno de los cuatro bloques mencionados.
Los resultados
La tabla 1 (que hemos traducido para facilitar la comprensión) muestra la proporción de las compañías que cumplen cada uno de los criterios de transparencia. De 23 compañías elegibles de las mayores 25 compañías por ingresos, 21 tenían el compromiso de registrar todos los ensayos, 15 (65%) registraban los ensayos pasados, y 2 (9%) llevaron a cabo una auditoría interna para comprobar el cumplimiento de esos compromisos. 22 compañías (96%) tenían el compromiso de hacer disponibles los resúmenes de los resultados, y 17 (74%) lo mantenían incluso en relación a los ensayos pasados; sin embargo –y estos son dos datos muy importantes– las respectivas «Políticas de transparencia» no especificaban cuándo debían hacerse públicos, y solo 6 (26%) compañías incluían los ensayos sobre uso de medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas y fuera de indicación (off-label).
Respecto a los informes de los ensayos, 22 compañías (96%) tenían el compromiso de hacer públicos los informes de los ensayos una vez finalizados, de las cuales 21 ofrecían alguna forma de acceso (17 bajo petición y 2 mediante sinopsis). Por último, 22 compañías (96%) tenían el compromiso de compartir los datos individuales de pacientes. La tabla 2 enumera todas las compañías analizadas y los documentos sobre transparencia de cada una, y muestra de forma resumida si cumplen o no los compromisos descritos.
En lo tocante a las compañías farmacéuticas más pequeñas, lo que este trabajo demuestra es que asumen menos compromisos de transparencia que las más grandes.
Conclusiones
Con una única excepción (la de remitir los resultados de los ensayos a una revista científica a los 12 meses de su conclusión) al menos una empresa cumplió todos los aspectos del estándar de transparencia, lo que demuestra que estos compromisos son objetivos realistas y que no existen impedimentos reales para que todas las compañías los puedan cumplir. Sin embargo, muchas carecen aún de compromisos en cuestiones básicas como el registro de los ensayos y el deber de compartir un resumen –al menos– de los resultados obtenidos.
Mientras que las compañías más grandes tienen Políticas más completas, sólo un 71% de todas las compañías estudiadas tienen el compromiso de registrar todos los ensayos, el nivel más básico de transparencia; y el mismo 71% tiene el compromiso de compartir los resultados. De forma casi unánime, las Políticas de transparencia no incluyen los ensayos con medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas y fuera de indicación, a pesar de que ese uso es común en la práctica clínica y se promueve de forma ilegal por las compañías como se ha demostrado en recientes y sonados fallos judiciales. Por último, solo el 52% de las compañías incluyen los ensayos clínicos en fase IV dentro de sus Políticas de transparencia.
Aunque hemos dicho que el 71% de las empresas tienen el compromiso de registrar los ensayos y hacer públicos sus resultados, la fecha en que ha comenzado a aplicarse en la práctica esta regla de transparencia es tan reciente que han quedado excluidos la mayoría de los ensayos realizados con los medicamentos que se usan actualmente como tratamientos.
También los investigadores han observado varias deficiencias en las Políticas de transparencia que no se habían identificado con anterioridad. Por ejemplo, muchas compañías permiten el acceso a los informes de los ensayos clínicos cuando el tratamiento se aprueba finalmente de forma conjunta tanto en la UE como en EE.UU.: esto significa que el IEC no será accesible cuando el medicamento se apruebe sólo en la UE, o en EE.UU., o para aquellos comercializados en África pero no aprobados en la UE y EE.UU. Esto es especialmente grave dado que los tratamientos que son rechazados por un regulador son los que con más probabilidad tienen un balance de riesgo/beneficio más ajustado, y por tanto, donde el acceso a los métodos y los resultados de esos ensayos clínicos es más importante.
En definitiva, tras lo dicho hasta ahora salta a la vista un hecho muy importante. Esta auditoría no ha tratado de comprobar el cumplimiento efectivo y real de las «Políticas de transparencia» de cada compañía. Esto sería un trabajo muy complejo, costoso y difícil de llevar a cabo en la práctica.
Sin embargo, aún con esta limitación, el ejercicio de comparar los compromisos de transparencia que las compañías asumen públicamente puede usarse por ellas mismas para revisar su forma de actuar y para saber si los que han adoptado pueden mejorarse. Además, estos resultados también pueden usarse por los propios reguladores, los grupos de pacientes, los inversores privados y demás trabajadores de los sistemas de salud para que propongan mejoras en aquellas compañías que mantengan «Políticas de transparencia» menos exigentes.
Llamados «autoridades competentes» en el marco de la Unión Europea. ↩
Para saber más sobre las distintas fases de un ensayo clínico accede aquí. ↩
En este sentido, también se han analizado las Políticas de transparencia sobre ensayos clínicos que «recomiendan» tanto la Asociación Europea de la Industria Farmacéutica Innovadora (EFPIA) como su homóloga americana, PhRMA. ↩
