MEDICINA | Afán por saber

Quién quiere vivir para siempre

10 de agosto de 20185 de junio de 2015 por José Luis Moreno

En su cuento El inmortal —del que he destacado algunos fragmentos— Jorge Luis Borges ahonda en uno de los temas claves de su literatura y también en uno de los deseos más íntimos del ser humano: alcanzar la inmortalidad.

El bonaerense relata la historia de Marco Flaminio Rufo, un tribuno romano que emprende un viaje para encontrar un río que, según dicen, otorga la vida eterna a quien bebe de sus aguas. Pese a que los filósofos le advierten del error de su propósito, emprende la tarea con determinación y finalmente logra su objetivo. Sin embargo, la Ciudad de los Inmortales “[…] es tan horrible que su mera existencia y perduración, aunque en el centro de un desierto secreto, contamina el pasado y el porvenir y de algún modo compromete a los astros. Mientras perdure, nadie en el mundo podrá ser valeroso o feliz”. La desazón que experimenta nuestro protagonista le impide permanecer en esta situación y tras varios siglos emprende una nueva búsqueda junto con otros inmortales: abandonan su retiro para localizar el río que les devuelva la mortalidad.

La idea de vivir eternamente está presente en infinidad de cuentos, mitos y leyendas. Pero no ha calado solamente en la mente de escritores y artistas; también los científicos han perseguido la meta de prolongar indefinidamente la vida.

El microbiólogo ruso Ilya Metchinkoff —galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1908 junto a Paul Ehrlich por sus trabajos relacionados con el sistema inmune— quizás fue el primero en buscar la vida eterna a través de la ciencia. Para él, el envejecimiento era un proceso de intoxicación crónica relacionado de alguna manera con la sífilis, y creyó haber encontrado en los microbios de la leche ácida —el yogur— su solución. Fue pionero en varias disciplinas científicas como la gerontología y la tanatología, pero falleció de un infarto de miocardio a la edad de 71 años (sin lograr, por supuesto, su ansiada meta).

El envejecimiento es un tema que preocupa —y mucho— no solo por su importancia para el bienestar de las personas, sino también por el enorme impacto que provoca en las sociedades. La población mundial ya ha superado la cifra de 7.000 millones y, según datos de la ONU, la proporción de personas mayores (con 60 años o más) aumentó del 9% en 1994 al 12% en 2014, y se espera que alcance el 21% en 2050 (en términos absolutos, se espera que el número de personas de 60 años o más aumente de 605 millones a 2000 millones en 2050 ¹.

Porcentaje de la población mundial mayor de 60 años. Fuente: La situación demográfica en el mundo 2014. ONU

En este sentido, hay muchos malentendidos cuando tratamos de responder la pregunta de si es posible o no intervenir en el proceso de envejecimiento para alargar la vida, y parte del problema reside en la dificultad de distinguir entre tres de los cuatro fenómenos que caracterizan la finitud de la misma: el envejecimiento, las enfermedades relacionadas con la edad y los factores determinantes de la longevidad. El cuarto aspecto es la propia muerte, y sobre él no debería haber dudas.

El término envejecimiento hace referencia a los procesos que tienen lugar tras la madurez sexual y que conllevan una disminución de la homeostasis; mientras que la longevidad se refiere a la duración máxima posible de la vida que, por acuerdo unánime, se ha establecido en los 120 años para el ser humano. Así, es posible distinguir el proceso de envejecimiento de las enfermedades que, por sus circunstancias, surgen como consecuencia del mismo. El envejecimiento no es una enfermedad.

La esperanza de vida

La esperanza de vida ² está aumentando de forma general en todo el mundo: desde 1900, cuando la esperanza de vida al nacer era de 49 años, se ha producido un incremento de 27 años en los países desarrollados. Este logro ha sido posible gracias fundamentalmente a la reducción de las muertes causadas por las enfermedades infecciosas, éxito que debemos a la mejora de las condiciones higiénicas y al descubrimiento de las vacunas y los antibióticos.

Sin embargo, la prueba de que la medicina moderna no es la única responsable del aumento de nuestra longevidad la encontramos en los estudios antropológicos. Numerosas investigaciones han constatado que la esperanza de vida de los grupos de cazadores-recolectores actuales es de 32,7 años; mientras que si alcanzan la edad adulta, pueden llegar a vivir 40 años más. De hecho, algunos ancianos del pueblo hadza viven hasta los 80 años. Estos datos demuestran que su esperanza de vida tiene poco que ver con los avances médicos, sanitarios y técnicos que disfrutamos en las sociedades industrializadas.

¿Por qué envejecemos?

El biólogo ruso Zhores Medvedev contabilizó alrededor de 100 teorías que trataban de explicar el envejecimiento ³. Por su parte, João Pedro de Magalhães, investigador de la Universidad de Liverpool, ha aumentado la lista a cerca de 300, lo que nos da una idea clara de las dificultades que hay para comprender cómo funciona realmente este mecanismo. Sin embargo, Caleb Finch, autor de uno de los textos más influyentes de la disciplina ⁴, critica que muchas de estas teorías son variantes unas de otras, y que es posible agruparlas alrededor de una idea común: el envejecimiento se produce por el daño que se acumula en las distintas moléculas y células.

Debemos tener presente que el envejecimiento está muy extendido entre las especies animales pero no es universal; y que no todas las especies envejecen como lo hacemos nosotros, de forma progresiva y gradual. En un extremo tenemos la hidra de agua dulce, un organismo que parece no envejecer —no aumenta su mortalidad ni disminuye su fertilidad con el transcurso del tiempo— y que consigue regenerarse por completo a partir de un diminuto fragmento de su cuerpo (algunos la califican de inmortal). Por otro lado, el salmón del pacífico envejece de golpe: los salmones adultos mueren tras la reproducción, un proceso que parece estar dirigido por las hormonas sexuales ya que si eliminamos sus gónadas, el salmón vive más tiempo.

Con lo dicho hasta ahora, una pregunta relevante sería determinar si los genes controlan el envejecimiento. El hecho de que diferentes especies tengan esperanzas de vida distintas apoya la idea de que la genética influye. Así, los estudios que comparan la esperanza de vida entre parejas de gemelos mono y dicigóticos han revelado una clara heredabilidad de ésta; mientras que las investigaciones realizadas con la mosca de la fruta y los gusanos nematodos han dado como resultado el descubrimiento de una serie de mutaciones genéticas que afectan notablemente a la duración de la vida.

En este sentido, la teoría evolutiva del envejecimiento pretendía explicar el fenómeno como un mecanismo programado genéticamente para evitar la superpoblación. Sin embargo, hoy sabemos que el envejecimiento es raro que se dé entre las especies salvajes ya que los individuos mueren antes de alcanzar la edad adulta (a causa de los accidentes, las enfermedades, la acción de los predadores etc.). Por lo tanto, estos factores exógenos son los que realmente evitan la superpoblación.

Además, si existiera un gen específico (o un conjunto de ellos) que regulara el envejecimiento, sería posible que una mutación lo eliminara, dando como resultado mutantes inmortales. Esta mutación resultaría adaptativa ⁵ y, en consecuencia, la selección positiva para la inmortalidad sería elevada. En cambio, ninguna de las mutaciones que se sabe que incrementan la esperanza de vida llega a detener el envejecimiento, sólo lo retrasan.

Por lo tanto, se hizo necesario replantear la teoría: dado que la evolución tiene como objetivo prioritario maximizar la capacidad de los organismos de dejar descendencia, una vez alcanzada la etapa reproductiva no habría problema en que el envejecimiento hiciera acto de presencia.

Fallos, fallos y más fallos

Tom Kirkwood formuló en 1977 ⁶ la teoría del soma desechable que, en esencia, propone que el envejecimiento está relacionado con el impacto que produce el daño molecular durante la vida, lo que es lo mismo que decir que el envejecimiento está relacionado con el coste energético de mantener al organismo en buenas condiciones de funcionamiento.

Como sabemos, las células sufren daños todo el tiempo: el ADN muta, las proteínas se deterioran, los radicales alteran las membranas etc. Estos daños deben ser reparados, y para ello nuestras células poseen sistemas específicos que, si bien son bastante fiables, también son energéticamente costosos de mantener.

Para que la especie sobreviva, un genoma necesita, básicamente, mantener el organismo en buena forma y lograr que se reproduzca eficazmente. Por este motivo se dedican abundantes recursos a la reproducción, y de ahí que pasemos los primeros 20 años de nuestra vida fabricando, reparando y sustituyendo nuestras moléculas con absoluta fidelidad. Superado ese umbral, el daño molecular comienza a acumularse, y aparecen las enfermedades relacionadas con la edad. Se trata de una solución de compromiso entre el daño molecular continuado y la eficiencia de los mecanismos de reparación.

En definitiva, Kirkwood sostiene que sería posible combatir el envejecimiento si lográsemos modificar los mecanismos que poseen las células para contrarrestar esa acumulación de daños: la apoptosis y la senescencia celular.

En esencia, la apoptosis —o suicidio celular— consiste en la muerte programada de una célula cuando sufre daños. Sabemos que en los tejidos envejecidos aumenta su frecuencia —lo que realimenta el propio envejecimiento ya que cuando se destruyen demasiadas células el órgano deja de funcionar— pero que también es una estrategia de supervivencia puesto que el proceso elimina las células que, de otra forma, podrían volverse cancerosas.

Por otro lado la senescencia celular implica que las células simplemente dejan de multiplicarse. Fue Leonard Hayflick quien descubrió que las células pueden dividirse un número determinado de veces —llamado el límite de Hayflick— superado el cual éstas se detienen.

«Tapas de telómeros» por el U.S. Department of Energy Human Genome Program.

Cada célula posee en los extremos de los cromosomas unas secuencias de ADN llamadas telómeros que son necesarios para que el ADN cromosómico se duplique durante la división celular, y que son sintetizados por una enzima llamada telomerasa. Dado que la mayoría de las células de nuestro cuerpo no producen telomerasa, aquéllos se van acortando en cada división y llega un momento en que son tan cortos que no pueden realizar su función. En ese momento la célula deja de dividirse y muere. Este mecanismo también nos protege de una división celular descontrolada pero, a cambio, impide el recambio de las células dañadas por otras nuevas.

Pero, ¿y si hubiera un término medio? Actualmente hay varios tratamientos farmacológicos en fase de investigación que tratan de abrir otra vía: lograr que la célula permanezca en un estado en el que siga desempeñando funciones útiles para el organismo pero sin tener capacidad de dividirse. En teoría, si evitamos la apoptosis o la senescencia de las células dañadas e inducimos este “rejuvenecimiento”, podremos proteger a los órganos de los efectos indeseados de las células dañadas al tiempo que éstas continúan con su actividad durante mucho más tiempo —incrementando de esta forma nuestra longevidad—.

Enfermedades relacionadas con la edad

En cualquier caso, a día de hoy sólo hemos logrado un verdadero aumento en la esperanza de vida actuando sobre las enfermedades relacionadas con la edad.

Leonard Hayflick

El proceso de envejecimiento afecta lógicamente a nuestro sistema inmunitario que pierde, de esta forma, su eficacia. Los investigadores han averiguado que la responsabilidad de esta merma se haya en los linfocitos T, los principales encargados de la producción de anticuerpos y de la destrucción de las células anormales. Si los linfocitos acumulan muchos daños en su ADN pueden transformarse en células tumorales (y provocar linfomas). De ahí que, como ya hemos visto, sea conveniente que se desactiven con el tiempo, aunque como contrapartida perdamos la capacidad de lucha contra las infecciones (ahora comprenderemos como, al llegar a cierta edad, hasta un simple resfriado puede llegar a matarnos).

Sin embargo, los investigadores han identificado la enzima responsable del envejecimiento de estos linfocitos T que tiene como función frenar la expresión de la telomerasa, interrumpiendo de esta forma su ciclo celular. Este descubrimiento ha permitido el uso de inhibidores químicos que han permitido que los linfocitos T senescentes vuelvan a producir telomerasa y recuperen así su capacidad proliferativa. De esta forma, se espera poder fabricar nuevos medicamentos que renueven el sistema inmunitario, lo que supondrá una mejor calidad de vida para las personas mayores, que podrán luchar eficazmente contra estas enfermedades.

Epílogo

Richard Erskine Leakey y Roger Amos Lewin

Algún día quizás podamos mantener a raya las enfermedades relacionadas con la edad, o incluso seamos capaces de lograr el crecimiento de órganos completos para reemplazar los dañados, esquivando de esta forma el límite de Hayflick y nuestra imperfecta capacidad de autorregeneración ⁷.

Sin embargo, aunque pudiéramos reemplazar cualquier parte de nuestro organismo, aún habría que hacer frente a otro problema: reponer o cambiar nuestro cerebro. Esto conllevaría una pérdida de nuestra identidad, nuestra memoria y, en definitiva, de nuestra misma individualidad.

El Marco Flaminio Rufo de Borges, y el Connor McLeod de la película “Los inmortales” poseen en común haber alcanzado la inmortalidad y, pese a todo, desear fervientemente volver a ser mortales. Como dijo el tribuno romano, quizás sea mejor dejar la inmortalidad para aquellas criaturas que ignoran la muerte.

Referencias

Finch, C. E. (1990), Longevity, senescence, and the genome. Chicago: University of Chicago Press, xv, 922 p.
Hayflick, L. (2004), «Aging: The reality. “Anti-Aging” is an oxymoron». The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, vol. 59, núm. 6, p. B573-B578.
“Human Aging System Diagram” (HASD). Research Center of Advanced Technologies (Moscow, Russia).
de Jaeger, C. y Cherin, P. (2011), «Les théories du vieillissement». Médecine & Longévité, vol. 3, núm. 4, p. 155-174.
Kirkwood, T. B. L. (1977), «Evolution of ageing». Nature, vol. 270, núm. 5635, p. 301-304.
Kirkwood, T. B. L. (2008), «Understanding ageing from an evolutionary perspective». Journal of Internal Medicine, vol. 263, núm. 2, p. 117-127.
Medvedev, Z. A. (1990), «An attempt at a rational classification of theories of ageing». Biological Reviews, vol. 65, núm. 3, p. 375-398.
Tamparillas Salvador, M. (2005), Progresos en genética humana del envejecimiento y longevidad. Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas, Químicas y Naturales de Zaragoza, 57 p.
Watts, G. (2011), «Will medicine ever be able to halt the process of ageing?». BMJ, vol. 343, p. d4119.
Zhang, W., et al. (en prensa), «A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging». Science.

Notas

Optogenética: arrojando luz sobre la neurociencia

7 de diciembre de 201630 de marzo de 2015 por José Luis Moreno

Esta entrada participa en la II edición del Carnaval de Neurociencias

La segunda edición del carnaval de neurociencias nos plantea a los participantes hablar acerca del descubrimiento más importante en la historia de la neurociencia. Estarán de acuerdo conmigo en que elegir el “descubrimiento” más importante de cualquier disciplina científica es un reto abrumador, mayor aún si tenemos en cuenta el campo de la ciencia que estamos tratando. En cualquier caso, aún a riesgo de dejar de lado acontecimientos muy relevantes, he optado por centrar la presente aportación en una técnica relativamente reciente que ha experimentado un avance acelerado y se ha convertido en parte fundamental del trabajo diario en cientos de laboratorios de todo el mundo. Voy a hablar de la optogenética.

Desde que D. Santiago Ramón y Cajal revolucionara la neurociencia con sus trabajos de tinción de neuronas, demostrando que el tejido cerebral está compuesto por células individuales —lo que ha venido a llamarse “doctrina de la neurona”—, los investigadores han asumido que para entender la forma en la que nuestro cerebro procesa la información que recibe de los sentidos, es capaz de pensar o memorizar, es preciso conocer a fondo los circuitos neuronales. Hoy en día somos capaces de visualizar poblaciones enteras de células y las conexiones sinápticas que se forman entre ellas, pero la dificultad reside en saber cómo se transmite la información a través de las sinapsis individuales, y la forma en la que los diferentes tipos de neuronas y sus conexiones dan lugar a las redes funcionales que llevan a cabo tareas como recordar dónde hemos dejado el coche, saber si un café está demasiado caliente o comprender que alguien nos está gastando una broma.

La forma habitual de afrontar este problema ha partido de identificar qué neuronas se activan al mostrar al sujeto de estudio una imagen, un sonido o un aroma. A continuación se determina el trayecto que sigue la señal y se miden las señales eléctricas detectadas en esas posiciones. Conocidos estos datos podemos concluir que esas neuronas están directamente implicadas en el procesamiento de la información percibida.

Pero ahora sabemos que las señales sensoriales sufren importantes cambios mientras se alejan de los ojos, oídos o nariz, lo que aumenta la dificultad para saber qué señales corresponden a las respuestas de tales órganos.

Por otro lado, nuestra capacidad para comprender los circuitos neuronales ha mejorado de forma notable gracias a la resonancia magnética funcional (RMf). Esta técnica proporciona mapas detallados de la actividad neuronal en respuesta a diversos estímulos, aunque en realidad solo muestra los cambios en los niveles de oxígeno de la sangre de diferentes regiones del cerebro, cambios que representan sólo de forma aproximada la verdadera actividad neuronal…

Francis Crick hizo esta afirmación en un artículo publicado en 1979 ¹. Para él, la mayor dificultad a la que se enfrentaba la neurociencia era poder ejercer el control sobre un cierto tipo de neuronas sin afectar a otras para comprender su funcionamiento. Los métodos disponibles hasta el momento no permitían ni de lejos ese tipo de detalle. Por ejemplo, los estímulos eléctricos (mediante electrodos implantados en el cerebro) actúan sobre todas las neuronas sin distinguir entre tipos celulares. La idea que planteó Crick hace más de 30 años ya es una realidad.

Karl Deisseroth ², uno de los inventores de esta técnica, explica que la optogenética combina los conocimientos en genética y óptica para controlar sucesos específicos en el interior de determinadas células de un tejido vivo (no solo de las neuronas) mediante la inserción de unos genes concretos que las convierten en fotosensibles. La optogenética comprende además las técnicas que permiten suministrar luz al cerebro, dirigir el efecto de la luz hacia los genes y células de interés y la evaluación de los resultados.

Los principales investigadores en este campo han sido galardonados con importantes premios, y en 2010 la propia técnica fue elegida método del año por la prestigiosa revista Nature Methods, y uno de los principales descubrimientos de la década.

¿Qué es la optogenética?

El funcionamiento del cerebro (y con él, del sistema nervioso central) depende de la conectividad de las neuronas operada a través de mensajes bioquímicos o eléctricos: la transmisión eléctrica se basa en la generación de potenciales de acción; mientras que la transmisión bioquímica descansa en la liberación de neurotransmisores.

No profundizaremos mucho en este mecanismo pero para entender la utilidad de la optogenética es necesario conocer, al menos de forma elemental, cómo se produce esa transmisión de información. Su propagación se debe a la diferencia de potencial que se genera por las distintas concentraciones de iones a ambos lados de la membrana celular (principalmente iones de Sodio (Na+) Potasio (K+), Calcio (Ca2+), Magnesio (Mg2+) y Cloro (Cl-). De esta forma, se origina una diferencia de carga eléctrica de unos -70 mV (denominado potencial de reposo).

Cuando se aplica un estímulo sobre una neurona se produce una entrada masiva de cationes de Sodio y Calcio en la neurona, mientras que el Potasio sale de ella. Esto se traduce en un cambio muy rápido en la polaridad de la membrana de negativo a positivo y vuelta a negativo, en un ciclo que dura unos milisegundos. La diferencia entre ambos estados es aproximadamente de 120 mV y ello genera (o dispara) un potencial de acción que se transmite a lo largo del axón neuronal (para hacernos una idea, este voltaje es menos de la décima parte del que posee una pila LR06 de las que tenemos en casa).

Cuando ese potencial de acción alcanza la terminación del axón provoca que las vesículas cargadas con neurotransmisores (los mensajeros bioquímicos) liberen su contenido al espacio extracelular.

El inconveniente a la hora de estudiar este complicado proceso surge porque el tejido neuronal está formado por células de varios tipos. Dado que las interacciones entre los tipos concretos de neuronas es la base del procesamiento de la información nerviosa, si queremos comprender el funcionamiento de un circuito específico tendremos que ser capaces de identificar y observar cada participación individual y señalar en qué momento se activan (generan un potencial de acción) y se desactivan. Lograr esto con las técnicas anteriores era imposible.

Pero ¿y si fuera posible ver esa comunicación neuronal individualizada? La optogenética nació cuando se cayó en la cuenta de que la manipulación genética podía ser la clave para resolver el problema que planteaba la tinción o estimulación indiscriminada de neuronas. Aunque todas las células de un individuo tienen los mismos genes, su activación o desactivación sigue unas pautas concretas en función de la ubicación y función de cada célula.

Con estas palabras definió el equipo del doctor Karl Deisseroth el término “optogenética” cuando lo utilizó por primera vez en un artículo publicado en el año 2006 en el Journal of neuroscience ³.

Y lo cierto es que el mecanismo parece sencillo. Lo primero que necesitamos es hacer que nuestras neuronas objetivo sean sensibles a la luz. Desde hace unos cuarenta años se sabe que algunos microorganismos producen proteínas que regulan el flujo de cargas eléctricas (los famosos iones de los que hemos hablado) a través de sus membranas en respuesta a la luz visible. Estas proteínas, cuya síntesis depende de un conjunto de genes de opsinas, ayudan al microorganismo a extraer energía e información de la luz del entorno, y ahora nos ayudan a nosotros a desentrañar los misterios de nuestro sistema nervioso. Los distintos tipos de opsinas se diferencian en cuanto a la fotosensibilidad y al comportamiento.

Adaptado de Zhang, F., et al. (2010) y Deisseroth, K. (2011).

Chlamydomonas reinharatii es un alga unicelular móvil, dotada de un par de flagelos que le permiten nadar en agua dulce. Volvox carteri es un alga estrechamente relacionada con Chlamydomonas y posee cientos de células que adoptan la forma de una colonia globular. Por último, Natronomonas pharaonis es una arqueobacteria que vive solo en aguas hipersalinas.

En la imagen superior vemos como la canalorrodopsina ChR2 permite el paso de los iones de sodio en respuesta a la luz azul. La canalorrodopsina VChR1 responde a algunas longitudes de onda de la luz amarilla y verde, mientras que la halorrodopsina NpHR regula el flujo de iones de cloro en respuesta a la luz amarilla.

Una vez que disponemos de los genes de opsinas y conocemos su funcionalidad, el siguiente paso es insertarlos en las neuronas diana con la ayuda de virus modificados que actúan como vectores. Primero se combina un gen de opsina con un promotor (el elemento que hará que el gen se active únicamente en un tipo de célula específico). En segundo lugar se introduce el gen modificado en un virus que a su vez se inyecta en el cerebro, por ejemplo, de un ratón de laboratorio. El virus infectará un gran número de neuronas, pero gracias al promotor (que se convierte así en una especie de guía laser), sólo un tipo de ellas sintetizará la proteína opsina. No tenemos más que desencadenar la actividad neuronal mediante destellos de luz y observar los efectos en el comportamiento de los animales de experimentación.

La optogenética se puede aplicar en todos los niveles de la función cerebral. Una variedad de aplicaciones utilizan sondas optogenéticas tanto para leer como manipular la actividad, lo que proporciona una poderosa herramienta para establecer vínculos causales entre estos niveles.

Además, las ventajas de usar la luz como desencadenante son evidentes: no es invasiva, se puede dirigir con gran precisión espacial y temporal, y se puede utilizar de forma simultánea en diferentes localizaciones y longitudes de onda. De hecho, se han identificado un grupo de proteínas que permiten la activación o inactivación de distintas neuronas con milisegundos de precisión.

Por ello, gracias a este “interruptor genético” accionado por la luz podemos encontrar todas las neuronas que nos interesen (las que producen dopamina, por ejemplo) y controlarlas sin necesidad de saber de antemano dónde están.

Su importancia para la sociedad

La optogenética se ha empleado en diversos modelos animales para cartografiar las proyecciones neuronales, examinar la plasticidad neuronal y llevar a cabo simulaciones en los circuitos relacionados con diferentes enfermedades.

Esta técnica ha traído consigo por ejemplo una importante mejora de nuestro conocimiento sobre la enfermedad de Parkinson. Algunos pacientes con Parkinson han experimentado cierto alivio de los síntomas gracias a la estimulación cerebral profunda, una técnica que aplica una estimulación eléctrica leve de alta frecuencia en una zona específica del tálamo —el globo pálido o el núcleo subtalámico— por medio de un electrodo implantado en el encéfalo. Su función es enviar una señal eléctrica a estas áreas específicas del cerebro que controlan el movimiento, bloqueando de esta forma las señales nerviosas anormales.

Sin embargo, se ha comprobado que las ventajas de esta técnica son limitadas porque los electrodos estimulan también las neuronas colindantes de forma no selectiva incluso cuando los electrodos se colocan con precisión milimétrica. Esta electroestimulación puede modular células mucho más distantes al actuar sobre las fibras de paso, y desconocemos los efectos que esto puede tener a largo plazo.

La optogenética ha permitido comprender (aunque todavía en modelos animales) que la estimulación cerebral profunda resulta más efectiva cuando no va dirigida a las células sino a las conexiones entre ellas, lo que modifica el flujo de actividad entre las regiones del cerebro. Gracias a la precisión que ofrece ha sido posible realizar una cartografía funcional de dos rutas diferentes en los circuitos cerebrales vinculados al movimiento: una que ralentiza los movimientos y otra que los acelera. Este conocimiento podría contrarrestar los síntomas de la enfermedad de forma más efectiva y duradera.

Conclusiones

Como sucede siempre que se abre un nuevo campo de investigación, la mejora pareja de la tecnología amplía enormemente su potencial. Por ejemplo, se han desarrollado instrumentos para medir las señales eléctricas obtenidas mediante optogenética —con una precisión de milisegundos— en los que se han integrado fibra óptica y electrodos (llamados “optodos”). Del mismo modo, el uso conjunto de la optogenética y la RMf permite cartografiar circuitos neuronales funcionales con una precisión y una integridad imposibles de conseguir mediante electrodos o medicamentos.

Así, al conocer la forma de actuación de los circuitos neuronales sanos, se podrá aplicar ingeniería inversa para identificar las propiedades alteradas en las enfermedades psiquiátricas y neurológicas, con lo que se facilitará el desarrollo de tratamientos que restablezcan la normalidad en esos circuitos.

En definitiva, como sostiene Deisseroth, la optogenética está contribuyendo a que la psiquiatría adopte un enfoque próximo a la ingeniería de redes, en el que las funciones complejas del cerebro (y los comportamientos que generan) se interpretan como propiedades del sistema que surgen de la dinámica electroquímica de las células y de los circuitos que lo componen. Ahora podemos comprender de forma más completa los mecanismos subyacentes a trastornos como la ansiedad o el autismo, lo que sin duda facilitará la búsqueda de soluciones terapéuticas.

Referencias

Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Working Group Report to the Advisory Committee to the Director, NIH

Crick, F. H. (1979), «Thinking about the brain». Scientific American, vol. 3, núm. 241, p. 219-232.

Deisseroth, K., et al. (2006), «Next-generation optical technologies for illuminating genetically targeted brain circuits«. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience, vol. 26, núm. 41, p. 10380-10386.

Deisseroth, K. (2011), «Control del cerebro por medio de la luz». Investigación y Ciencia, núm. 412, p. 22-29.

Ferrús, A. (2007), Viaje al universo neuronal: unidad didáctica. Madrid: Fundación Española para la Ciencia y la Tecnologia, 276 p.

Hausser, M. (2014), «Optogenetics: the age of light«. Nat Meth, vol. 11, núm. 10, p. 1012-1014.

Nan, L. y Peng, M. (2014), «Let there be light: a tutorial on optogenetics«. Pulse, IEEE, vol. 5, núm. 4, p. 55-59.

Reiner, A. y Isacoff, E. Y. (2013), «The Brain Prize 2013: the optogenetics revolution». Trends in Neurosciences, vol. 36, núm. 10, p. 557-560.

Zhang, F., et al. (2010), «Optogenetic interrogation of neural circuits: technology for probing mammalian brain structures«. Nature protocols, vol. 5, núm. 3, p. 439-456.

Notas

Anakinra: un nuevo tratamiento para la fiebre mediterránea familiar

2 de marzo de 201828 de febrero de 2015 por José Luis Moreno

Hace ya un año que expuse en esta bitácora que padezco una enfermedad rara: fiebre mediterránea familiar (FMF). Desde entonces han pasado muchas cosas (incluso he dado una charla sobre el tema en el evento de divulgación científica Desgranando Ciencia 2014). Ahora, con el mismo ánimo que me llevó a escribir esa primera vez, vuelvo a hacerlo para ofrecer nuevos datos que quizás sean de interés.

Como dije en mi charla de Granada, el pasado mes de diciembre comencé con un nuevo tratamiento consistente en la inyección diaria de una dosis de 100 mg de anakinra (medicamento presentado bajo el nombre comercial de kineret) dado que la colchicina ha dejado de cumplir su cometido.

Pues bien, los efectos más notables comenzaron a las dos semanas de iniciar la administración. Lo primero que noté fue que desaparecían progresivamente las molestias articulares así como los leves dolores abdominales que venía padeciendo de forma continuada. Tras el primer mes ya no tenía que tomar el antiinflamatorio diario. Pero lo realmente importante es que desde entonces no he vuelto a sufrir ni una sola crisis. Lo repetiré: he pasado de sufrir una crisis semanal a no haber padecido ninguna en los últimos tres meses.

Pero no todas las noticias podían ser tan buenas. Los resultados de la última analítica de control han mostrado un descenso preocupante de neutrófilos. Esta situación se traduce en la poca efectividad de mi organismo para combatir las infecciones, lo que conlleva que la probabilidad de padecerlas aumenta, al igual que la gravedad y la posibilidad de presentar complicaciones.

Breve repaso de las causas de la enfermedad

El fenotipo inflamatorio de la FMF está inducido por la interleucina 1 beta (IL-1β, el principal mediador de la fiebre y la inflamación sistémica) que se activa de forma anormal debido a la mutación de la proteína pirina. Aunque el papel de esta proteína aún se discute, varios estudios han revelado que regula la activación de la caspasa-1: la pirina se une e inhibe la actividad catalítica de la caspasa-1 que a su vez inhibe la activación de la IL-1β. Estos hallazgos sugieren que la pirina regula la actividad del inflamosoma y, por lo tanto, el bloqueo de la activación de la IL-1β ha representado un objetivo para el tratamiento de la enfermedad. En concreto, el tratamiento con anakinra inhibe de forma competitiva la unión de la IL-1α y β con su receptor.

Este es un modelo para la interacción de pirina con la caspasa-1. Un modelo para el dominio B30.2 de la pirina (azul) se unió a la estructura cristalina de la caspasa-1 (p20, verde; p10, marrón). Dos mutaciones comunes que causan FMF (M694 V y M680I, amarillo) se encuentran en el punto de unión (hacer clic para agrandar).

Tratamiento con anakinra

La colchicina es hoy por hoy el único tratamiento aprobado para tratar la FMF. Además, ha demostrado ser efectivo en la prevención de la amiloidosis, la complicación más grave de la enfermedad. Existe un amplio consenso en lo que respecta a la dosis tanto para niños como adultos, con la recomendación de ajustarla de acuerdo con la evolución de la enfermedad en función de los síntomas y los biomarcadores de inflamación.

Pero hay casos (entre un 5% y un 10% de los pacientes) en los que este medicamento deja de ser efectivo. Por este motivo se viene trabajando para encontrar una vía alternativa. Como hemos apuntado, las investigaciones han demostrado que el bloqueo de la actividad de la IL-1β es una buena medida por lo que los esfuerzos se han dirigido a lograr ese fin.

Pese a que existen varios medicamentos que actúan como antagonistas de la IL-1β (anakinra, rilonacept y canakinumab), ninguno de ellos ha sido autorizado para su uso en pacientes con FMF, siendo indicados para tratar otras enfermedades inflamatorias.

La única fuente de información disponible en la actualidad para la evaluación de la eficacia de estos medicamentos son las descripciones de casos (publicadas eso sí en revistas con revisión por pares), por lo que no podemos extraer conclusiones fiables. No deberíamos olvidar que los pacientes tratados con medicamentos no aprobados para una enfermedad sólo se citan cuando los resultados son positivos. Lo que necesitamos en este momento es que se lleven a cabo ensayos controlados para evaluar la seguridad, tolerancia y la eficacia de los medicamentos que utilizan como objetivo la IL-1 para tratar pacientes de FMF.

Duración del tratamiento

En la mayoría de las descripciones de casos en los que se administró anakinra para enfermos con FMF, se usó para controlar la frecuencia y/o la severidad de los ataques agudos. Esto puede hacerse bien con un tratamiento crónico a modo de prevención, bien con un tratamiento puntual al comienzo de los ataques. En la mayor parte de los casos publicados, anakinra se ha utilizado como un tratamiento crónico, es decir, como en mi caso particular, mediante una inyección diaria de una dosis de 100 mg.

Los resultados (que debemos tomar con las debidas cautelas como hemos señalado) indican que la administración de anakinra a diario ha reducido la severidad de las crisis siguiendo el tratamiento durante seis meses ¹. En mi caso, la remisión de la enfermedad ha sido absoluta.

Otra cuestión es si el tratamiento con colchicina debe mantenerse o no al mismo tiempo. Las recomendaciones de los expertos señalan que en aquellos pacientes que sufrían efectos secundarios por toxicidad a dosis normales, el tratamiento con colchicina puede reducirse o eliminarse por completo. En cambio, en el resto de pacientes que toleran bien la colchicina, el tratamiento debe continuar por cuestiones de seguridad. Es mejor actuar de esta forma ya que está demostrado que la colchicina es la mejor vía para prevenir la amiloidosis renal.

Seguridad de anakinra y su relación con otras enfermedades

Es necesario tener presente que el riesgo de sufrir infecciones existe siempre que se sigue una bioterapia como es la administración de anakinra. Este riesgo de infección es mayor en niños pequeños donde la poca madurez de la respuesta inmunitaria es menos efectiva, por ejemplo, contra las bacterias encapsuladas. En consecuencia, desde un punto de vista práctico, se recomienda tener en cuenta estos factores de comorbilidad ² a la hora de evaluar el riesgo-beneficio antes de comenzar el tratamiento con anakinra.

En cualquier caso, en aras a minimizar cualquier posible infección o la reactivación de algún virus latente, es preciso seguir un protocolo de vacunación antes de iniciar el tratamiento.

Este tema es muy importante porque entre los efectos adversos denominados frecuentes del tratamiento ³ se encuentra la neutropenia, que podemos definir como una disminución del número de neutrófilos en la sangre ⁴. En este caso nos encontramos ante una neutropenia inducida por la administración del fármaco, cuyo mecanismo más frecuente de aparición se debe a la formación de anticuerpos destructores de los neutrófilos. Cuando existe neutropenia asociada a reducción en el número de otros glóbulos blancos (como los linfocitos) el riesgo de padecer infecciones se eleva notablemente.

Como dije al comenzar, en la última tanda de análisis me han detectado una neutropenia moderada. Esta situación, pese a ser potencialmente grave, implica únicamente la repetición de los análisis tras una semana porque si se controla dentro de los primeros siete días no tiene mayor repercusión. Diferente escenario se plantearía en el caso de que perdurase más tiempo, pudiendo obligarme a suspender definitivamente el tratamiento.

Conclusiones

El tratamiento con colchicina es seguro y efectivo para la gran mayoría de pacientes que sufren FMF. Los datos acerca del uso de medicamentos cuyo objetivo es la IL-1β en pacientes de FMF se circunscriben a un uso sin indicación específica para esta enfermedad. En definitiva, dado que los datos publicados confirman que este tipo de medicamentos pueden ser buenos candidatos como tratamientos alternativos o complementarios a la colchicina, se hace imprescindible llevar a cabo ensayos controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de los mismos para el tratamiento de la FMF.

Hoy es el día mundial de las enfermedades raras, si le interesa, puede acceder a la página web de la Federación Española de Enfermedades Raras para prestar su apoyo.

ACTUALIZACIÓN 5-03-2015

Los resultados de los últimos análisis han confirmado una recuperación de los niveles normales de neutrófilos, lo que parece indicar que mi organismo está asimilando bien la medicación. A pesar de que hay que tomar con cautela todo esto, vuelvo a respirar tranquilo.

Referencias:

Evidence-based recommendations for the practical management of familial mediterranean fever.

Revisión de la literatura acerca de cuestiones prácticas en relación con la fiebre mediterránea familiar. Sobre la base del análisis de los artículos publicados se exponen las recomendaciones de los expertos tras la celebración de una reunión en Israel donde se expusieron todos los puntos de vista y se logró un consenso.

Interleukin-1 targeting drugs in familial mediterranean fever: a case series and a review of the literature.

Revisión de los artículos publicados que describen el uso de medicamentos cuyo objetivo es la interleucina-1 en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar. Se describen siete casos en todos los cuales el uso de estos medicamentos fue beneficioso.

Treatment of familial mediterranean fever: colchicine and beyond.

Descripción del mecanismo de acción de la colchina en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar, y de los nuevos medicamentos que se están empleando para tratar esta dolencia.

The B30. 2 domain of pyrin, the familial mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate Il-1β production.

The crystal structure of human pyrin B30. 2 domain: implications for mutations associated with familial mediterranean fever.

The SPRY domain of pyrin, mutated in familial mediterranean fever.

Estudio de la pirina y su relación directa con la producción de IL-1.

Más información en la página de la Asociación Española de Fiebre Mediterránea Familiar STOP-FMF.

Yo también soy raro (mi charla en DC2014)

22 de abril de 201931 de enero de 2015 por José Luis Moreno

Si estás interesado, publiqué una anotación contando lo mismo que dije en esta charla aunque de forma más extensa y con cita de los principales estudios: ¿Qué es la fiebre mediterránea familiar?

Puedes ver el resto de charlas del evento Desgranando Ciencia 2014 aquí, verás cosas sorprendentes…

Más información en la página de la Asociación Española de Fiebre Mediterránea Familiar STOP-FMF.

¿Qué es la fiebre mediterránea familiar?

2 de marzo de 201813 de diciembre de 2014 por José Luis Moreno

Esta anotación es una ampliación de otra que publiqué hace unos meses con ocasión del día mundial de las enfermedades raras (titulada Yo también soy raro) con la finalidad de explicar qué es la fiebre mediterránea familiar (apoyándome en mi experiencia personal) así como analizar las últimas investigaciones en este campo. En estos momentos participo como ponente en el evento de divulgación científica Desgranando Ciencia dando una charla sobre este particular pero, debido a las restricciones de tiempo, he creído oportuno ofrecer aquí una información más detallada así como enlaces a los artículos científicos que menciono.

La fiebre mediterránea familiar (en adelante FMF) es un desorden autoinflamatorio sistémico caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, serositis ¹, sinovitis ² y, en algunos casos, por inflamaciones cutáneas. Esta inflamación viene acompañada generalmente de una crisis de dolor abdominal autolimitada. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que se manifiesta únicamente cuando la mutación del gen MEFV que la provoca está presente en las dos copias del material genético del enfermo. Para comprender esto debemos saber que en cada una de nuestras células existen dos copias completas de nuestro ADN: una la recibimos de nuestro padre y otra copia de nuestra madre.

En el caso de la FMF, el que se trate de una enfermedad recesiva implica que para que se manifiesten los síntomas tienen que darse las dos copias mutadas del gen MEFV ya que, en caso contrario, la copia “buena” del gen supliría las deficiencias del otro.

Gen autosómico recesivo. Modo de herencia entre dos portadores de un gen autosómico recesivo (wikimedia commons)

Para que se den cuenta de la casualidad (y como refleja perfectamente la imagen de más arriba), se ha dado la circunstancia de que cada uno de mis padres tiene una copia mutada del gen MEFV (así, son portadores de la enfermedad y pueden transmitirla pero no la padecen) y debido a la recombinación genética, esas dos copias vinieron a juntarse en mí (de hecho, mis hermanos también pueden ser portadores aunque ninguno de ellos la sufre). Por esto la “familiaridad” de la enfermedad se manifiesta no tanto en familiares directos (padres, hermanos o abuelos) como en primos o tíos.

¿Cuáles son los síntomas?

Como ya hemos adelantado, en algunos casos la fiebre puede ser el único síntoma con temperaturas que oscilan entre los 38 y los 40 ºC.

Sin embargo, en la mayoría de los pacientes la fiebre sólo es la antesala de la manifestación del resto de síntomas, donde el ataque de dolor abdominal es el más habitual ya que lo sufren el 95% de los mismos. Este dolor suele estar localizado al principio de la fase aguda (generalmente en la fosa ilíaca derecha) para extenderse por el resto del abdomen con el paso de las horas. La localización anatómica del dolor y la forma de presentarse junto con la fiebre llevan en muchas ocasiones a que los servicios de urgencias hospitalarias decidan realizar laparotomías o apendicetomías que, a la postre, se revelan innecesarias.

La artritis, o dolor articular, es otra característica común de esta enfermedad, viéndose más afectadas las articulaciones de las extremidades inferiores.

Por último, un tercio de los pacientes manifiestan una inflamación de los tejidos que rodean los pulmones (pleuritis) que desembocan en ataques agudos de fiebre y dolor de pecho.

Debemos tener presente que la casuística es enormemente variada ya que los enfermos no tienen por qué experimentar todos los síntomas. A esta circunstancia se une el hecho de que la enfermedad varía en su manifestación a lo largo de la vida de los pacientes, quienes experimentan diferentes tipos de crisis. De hecho, aunque la edad habitual de aparición de los síntomas es alrededor de los 20 años ³, también se han descrito casos durante la lactancia y la niñez, con la enorme dificultad diagnóstica que eso supone.

Por último destacar que la complicación más grave e importante es el desarrollo de amiloidosis. El amiloide es un material de naturaleza proteica que se deposita en ciertos órganos (riñones, hígado, intestino, piel y corazón) causando una pérdida progresiva de su función. La amiloidosis no es una complicación exclusiva de la FMF ya que puede aparecer en el curso de cualquier enfermedad inflamatoria crónica que no se trate adecuadamente y puede, en los casos más severos, llevar a la muerte.

En mi caso particular ¿cómo se manifiesta la enfermedad?

Mi principal síntoma es un fuerte dolor abdominal que comienza en la fosa ilíaca derecha y termina extendiéndose por toda la región abdominal, acompañado de fiebre alta (picos de 39º y 40º). Además tengo artritis en las articulaciones, sobre todo en las muñecas y las rodillas (ya cronificada aún sin crisis). Esta fase aguda o “crisis” tiene una duración variable que va desde las 24 horas hasta los dos o tres días. La evolución de las crisis es progresiva y autolimitada: comienza con una leve molestia abdominal muy focalizada que poco a poco se va intensificando y generalizando hasta que alcanza su máxima intensidad unas cuatro o cinco horas más tarde. Esta situación llega a desaparecer por completo al cabo de pocos días ⁴.

Además de la duración, otro aspecto importante es la frecuencia, la recurrencia de las crisis. En este aspecto también hay una gran variabilidad ya que hay épocas en las que sufro una crisis al mes, y otras en las que me libro durante 3 o 4 meses. Esta ha sido la tendencia habitual durante muchos años.

Sin embargo, de un tiempo a esta parte se ha venido a complicar la cosa. No sólo ha aumentado la frecuencia de las crisis (ahora tengo una crisis cada semana o 10 días, lo que en la práctica supone que estoy enfermo todo el tiempo) sino que se ha sumado la pleuritis a los síntomas, que quizás sea la manifestación más molesta. Se trata de ataques agudos de fiebre y dolor de pecho que comienzan justo cuando pasa el dolor abdominal y duran otras 24 o 48 horas en plenitud.

El sistema inmunitario

Para entender el mecanismo que desencadena la enfermedad necesitamos tener claros algunos conceptos de inmunología. La inmunidad es la capacidad del organismo para defenderse contra cualquier elemento extraño. Por lo tanto, el sistema inmunitario tiene como primera función reconocer lo propio de lo ajeno para, una vez reconocido lo ajeno, desencadenar una serie de mecanismos que conducirán a su eliminación ⁵. De esta forma, una de las tareas esenciales del sistema inmunitario es la de aprender a reconocer sus propias estructuras: este proceso se denomina tolerancia inmunológica.

Se trata de una cuestión muy importante ya que un exceso de tolerancia hará que el organismo no reconozca todas las sustancias extrañas que debiera, tornándose incapaz de defenderse (inmunodeficiencia); mientras que una falta de tolerancia provocará que reconozca como extrañas las propias estructuras del organismo, dando origen a la autoinmunidad.

Siguiendo esta argumentación, podemos dividir el sistema inmunitario en función de que los elementos del sistema requieran reconocer previamente al agente extraño (la llamada inmunidad específica, adaptativa o adquirida ⁶) o no reconocerlo (inmunidad natural, innata o inespecífica ⁷) para poder actuar. Veamos algunas pinceladas de cada uno:

Si un microorganismo o agente extraño logran atravesar la piel y los epitelios se pone en marcha el sistema de inmunidad natural. Se trata de una red de células y proteínas que responden a la infección o a la lesión de los tejidos a través del reconocimiento genéticamente «programado» de las moléculas extrañas (por ejemplo, los componentes de la pared celular bacteriana) o moléculas producidas o liberadas por las células dañadas (por ejemplo, la interleucina 1 (IL-1) y los cristales de ácido úrico).

Por otro lado, el sistema de inmunidad específica constituye una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, formado por un tipo de moléculas que funcionan como «adaptadores flexibles» llamados anticuerpos, que por un lado se unen a los fagocitos ⁸, y por el otro se unen al microorganismo (llamado antígeno) sin importar de qué tipo se trate. De esta forma los atrapan y eliminan.

La inmunidad específica se caracteriza por dos hechos esenciales: primero, hay una memoria de cada encuentro con el antígeno, lo que hace que cada contacto posterior amplifique la respuesta (esta es la base de la vacunación); y segundo, la respuesta inmunitaria específica amplifica los mecanismos protectores de la inmunidad natural, logrando que los antígenos sean localizados y eliminados más rápidamente.

Otro componente fundamental del mecanismo de respuesta inmunitaria es el llamado sistema del complemento. El sistema del complemento es un sistema funcional de proteínas del plasma (cerca de 40) que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de respuestas inmunológicas. La activación del sistema del complemento induce la producción de péptidos que activan, entre otras, la respuesta inflamatoria dando como resultado un flujo de fluidos que lleva anticuerpos y células fagocitarias al lugar de entrada del antígeno.

Las enfermedades autoinflamatorias, como la FMF, surgen a consecuencia de la activación inapropiada de los mecanismos inflamatorios independientes de antígenos, es decir, del sistema de inmunidad natural. Lo analizaremos con más detalle a continuación.

Genética

Se ha identificado la mutación responsable de la FMF en un gen, llamado MEFV, que está compuesto por 10 exones localizados en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3). De acuerdo con la base de datos Infevers, a día de hoy se han estudiado 298 variaciones asociadas a la enfermedad, la mayor parte de las cuales están agrupadas en el último exón (exón 10), aunque la mutación localizada en el exón 2 (E148q) parece ser la más común en los enfermos europeos ⁹.

mefvgeneinfevers — Esquema del gen MEFV. Infevers

Este gen codifica para una proteína formada por 781 aminoácidos llamada pirina o marenostrina que participa en el control de la inflamación, por lo que si está mutado, como sucede en los enfermos de FMF, esta regulación no se lleva a cabo correctamente.

La pirina tiene un papel fundamental en el sistema inmune innato, y se expresa en el citoplasma de ciertos leucocitos ¹⁰ y también se localiza en los microtúbulos. Su principal función es la de regular el inflamosoma, una estructura conformada por proteínas intracelulares implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria, necesario para la conversión de pro-interleucina 1β a interleucina 1β activada.

¿Qué pasa concretamente con este gen MEFV?

La respuesta típica de la inmunidad natural frente a una agresión externa es la inflamación. Si se produce una rotura en la piel los microorganismos pueden acceder al interior del organismo de ahí que, como reacción, se produzca la inflamación con varios fines: aislar, destruir al agente dañino, y reparar el tejido u órgano dañado. Todos conocemos los signos: rubor (coloración roja), tumor (hinchazón), calor y dolor. La coloración y el calor se deben a un aumento del flujo sanguíneo en el área y a la constricción de los vasos sanguíneos. Gracias a la intervención de mediadores químicos se aumenta la permeabilidad capilar para que los líquidos y las células sanguíneas pasen al espacio extravascular: esto provoca la hinchazón y el aumento de la presión local, que es lo que origina el dolor. El objeto de todo este movimiento orquestal es la acumulación de un fluido rico en proteínas, fibrina y leucocitos. Éstos últimos se dirigen hacia la zona afectada por un proceso denominado quimiotaxis (una locomoción dirigida) para, una vez allí, fagocitar los microbios y destruirlos.

La desregulación del inflamosoma se ha propuesto como el principal mecanismo de la FMF. Entre las sustancias que intervienen en la quimiotaxis se encuentran los componentes del sistema del complemento, sobre todo la proteína C5a. Para que nos entendamos, cada vez que se produce una lesión, la C5a se libera con la función de decirle a los neutrófilos (que son quienes tienen que combatir la infección) ven aquí y defiende el organismo. Son los primeros en llegar al lugar dañado y, además de trabajar como basureros, engullendo literalmente los agentes nocivos, actúan como mediadores de la inflamación (la causan y, al mismo tiempo, cuando la necesidad de la misma ha desaparecido, se encargan de su desaparición).

En las personas sanas, la pirina inhibe el mediador de la inflamación C5a, lo que sirve para controlar la presencia de neutrófilos y, por tanto, la inflamación. Sin embargo, en una persona con FMF la ausencia de función de la pirina debido a la mutación del gen MEFV lleva a una sobre secreción de citocinas inflamatorias ¹¹. El resultado es una espiral ascendente que culmina en una reacción inflamatoria desmedida: el ataque de FMF.

A un nivel clínico, los ataques agudos de FMF se producen debido a la activación de los neutrófilos en las superficies serosas y sinoviales. El papel clave de los neutrófilos en la FMF se ha confirmado gracias a diversas circunstancias: están presentes en el fluido seroso; la pirina se expresa en los neutrófilos; y porque la colchicina tiene un efecto rápido en la prevención de los ataques.

Adaptado de Wang, D., et al. (2014), "Familial Mediterranean Fever: From pathogenesis to treatment". Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy, vol. 5, núm. 5, p. 1-11. — Adaptado de Wang, D., et al. (2014), «Familial Mediterranean Fever: From pathogenesis to treatment». Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy, vol. 5, núm. 5, p. 1-11.

¿Cuál es el tratamiento?

El tratamiento consiste en la toma de un medicamento: colchicina. La colchicina se comercializa en España bajo dos presentaciones: Colchicina Seid y Colchimax (que une a la colchicina la dicicloverina hidrocloruro, un antidiarréico). La dosis normal es de 1,2 a 2,4 mg al día en adultos, pudiendo incrementarse o reducirse en 0,3 mg al día en función de la eficacia o los efectos secundarios.

La toma de este medicamento es para toda la vida ya que no solo controla los brotes de la enfermedad ¹² sino que elimina el riesgo de sufrir amiloidosis.

Me voy a detener un momento para explicar cómo se llegó a utilizar la colchicina para tratar la FMF. Tenemos que situarnos en el Boston de la década de los sesenta del siglo pasado. En el Hospital General de Massachusetts, el Dr. Stephen Goldfinger atendió a una paciente que le había remitido un colega psiquiatra: una mujer con una profunda depresión debido a que sufría crisis recurrentes de dolor abdominal y fiebre que no le permitían llevar una vida normal. Como todos los tratamientos habían fallado, el Dr. Goldfinger le dijo que no podía ofrecerle otra cosa que narcóticos para mitigar en lo posible los dolores. Días más tarde, mientras estaba en un congreso fuera de la ciudad, el médico recibió un mensaje urgente ya que su paciente había intentado suicidarse debido a la desesperación (pasó cuatro días en coma aunque al final sobrevivió).

Impactado por la situación, el Dr. Goldfinger decidió implicarse a fondo para encontrar un tratamiento efectivo para su paciente. Consultó a varios de sus colegas sin obtener resultados hasta que un día, mientras comía en la cafetería del hospital, volvió a preguntar si alguien conocía algún tratamiento para la FMF o tenía alguna pista que ofrecer sobre el caso. Para su sorpresa recibió una respuesta afirmativa del Dr. Guillermo Sánchez: le explicó que tenía un paciente de gota que también padecía FMF y que cuando le prescribió colchicina (el medicamento habitual para tratar los ataques de gota), los ataques de FMF desparecieron.

Sin pensarlo dos veces, el Dr. Goldfinger comenzó a tratar a su joven paciente con colchicina a diario y el resultado fue casi inmediato: no volvió a tener más ataques.

Tras este éxito inicial, comenzó un estudio con cinco pacientes de FMF a quienes administró entre 0,6 y 1,8 mg de colchicina al día. Los resultados, que corroboraban el descubrimiento, fueron rechazados por la revista New England Journal of Medicine (NEJM) debido a que no cumplían el estándar científico de la revista y no se habían llevado a cabo ensayos de doble ciego. A pesar de todo se aceptó su publicación en forma de “carta” a la revista (que exigía un baremo de rigor inferior) y el artículo vio la luz en 1972 bajo el título Colchicine for Familial Mediterranean Fever ¹³.

El objetivo biológico de la colchicina es la tubulina, una proteína globular implicada en la composición de los microtúbulos. La colchicina bloquea la polimerización de la tubulina interfiriendo en la migración de los neutrófilos y la desgranulación. Del mismo modo, interfiere en la activación del inflamosoma.

Tratamientos alternativos

Se da la circunstancia de que entre un 5 y un 10% de los pacientes de FMF son resistentes al tratamiento con colchicina (de nuevo, este es mi caso); resistencia que se define clínicamente cuando se sufre al menos una crisis al mes a pesar de mantener un tratamiento diario con 2 mg o más de colchicina.

El mecanismo que provoca esta resistencia no está claro aún, pero un estudio ¹⁴ publicado hace diez años mostraba que estos pacientes mantenían una concentración baja del medicamento en las células mononucleares ¹⁵ quizás como resultado de un defecto genético aún no identificado.

Durante décadas el único tratamiento conocido era la colchicina, pero los recientes descubrimientos en relación con el inflamosoma así como de la importancia de la interleucina-1β como la citocina más importante involucrada en la patogénesis de la FMF, llevaron a los investigadores a plantear la posibilidad de bloquearla mediante un antagonista ¹⁶.

Actualmente disponemos de tres tratamientos biológicos que actúan como antagonistas para la IL-1β: Anakinra, Rilonacept y Canakinumab. Todos ellos se administran por vía intramuscular aunque difieren en la dosis y la frecuencia de administración. Estos medicamentos son agentes inmunosopresores cuya función es la de bloquear la actividad biológica de la IL-1β producida naturalmente, con lo que ataca la base de la reacción inflamatoria.

Un aspecto que hay que tener muy presente es que, hasta la fecha, no existen ensayos controlados y aleatorizados acerca de la eficacia de estos tratamientos a excepción del Rilonacept, donde se ha comprobado su eficacia en un grupo de 12 pacientes de FMF resistentes a la colchicina ¹⁷. Actualmente se lleva a cabo un ensayo de este tipo (controlado, aleatorizado y de doble ciego) en el Sheba Medical Center de Israel donde se pretende reclutar cincuenta pacientes a los que administrar 100 mg al día de Anakinra o un placebo durante cuatro meses. Hasta abril de este año se contaba con 24 pacientes, 12 de los cuales mostraron una respuesta extraordinaria al medicamento, mientras que los otros 12 continuaron sufriendo ataques. Tendremos que esperar a los resultados definitivos, pero parece que los efectos beneficiosos hay que achacarlos a la medicación real, mientras que los fallos se deberían al placebo.

Conclusiones

Como he explicado en la charla diré que el pasado día 9 de diciembre comencé el tratamiento con Anakinra (un medicamento bajo el nombre comercial de Kineret) con una dosis inicial de 100 mg al día por vía intravenosa. Aún es pronto para saber si mejorará mi situación, pero lo cierto es que ahora puedo afrontar el futuro con mejores perspectivas.

Para terminar, no puedo dejar de agradecer especialmente la labor del Dr. Manuel Abarca, del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga quien, desde el primer día que acudí a su consulta hace unos meses, se implicó de lleno en mi caso. Su afán por conocer mejor esta enfermedad y buscar una solución para mi caso particular me ha posibilitado el acceso al tratamiento biológico que he comenzado hace poco.

Referencias

Ben-Zvi, I. y Livneh, A. (2014), «Colchicine failure in Familial Mediterranean Fever and potential alternatives: embarking on the anakinra trial«. Isr Med Assoc J, vol. 16, núm. 5, p. 271-273.

Celada, A. (1994), Inmunología básica. Barcelona: Labor, 654 p.

Dinarello, C. A. y van der Meer, J. W. M. (2013), «Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans». Seminars in Immunology, vol. 25, núm. 6, p. 469-484.

Hashkes, P. J., et al. (2012), «Rilonacept for colchicine-resistant or -intolerant Familial Mediterranean Fever: a randomized trial». Ann Intern Med, vol. 157, núm. 8, p. 533-541.

(2014), «Correction: Rilonacept for colchicine-resistant or -intolerant Familial Mediterranean Fever«. Ann Intern Med, vol. 160, núm. 4, p. 291-292.

Lidar, M., et al. (2004), «Colchicine nonresponsiveness in Familial Mediterranean Fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization». Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 33, núm. 4, p. 273-282.

Matzner, Y., et al. (2000), “Expression of the familial Mediterranean fever gene and activity of the C5a inhibitor in human primary fibroblast cultures“. Blood, vol. 96, núm. 2, p. 727-731. (descarga directa en formato PDF).

Meinzer, U., et al. (2011), «Interleukin-1 targeting drugs in Familial Mediterranean Fever: a case series and a review of the literature«. Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 41, núm. 2, p. 265-271.

Mitroulis, I., et al. (2008), «Anakinra suppresses Familial Mediterranean Fever crises in a colchicine-resistant patient«. Neth J Med, vol. 66, núm. 11, p. 489-91.

Wang, D. Q. H., et al. (2014), «Familial Mediterranean Fever: from pathogenesis to treatment«. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy, vol. 5, núm. 5, p. 1-11.

Enlaces

Familial mediterranean fever. OMIM (catálogo de enfermedades genéticas).

Artículos recientes sobre FMF en PubMed.