Para entender qué es la autoinmunidad necesitamos tener claros algunos conceptos básicos de inmunología. La inmunidad es la capacidad que posee nuestro organismo para defenderse de cualquier elemento extraño o agresión exterior. Por lo tanto, la primera función del sistema inmunitario es la de ser capaz de reconocer lo propio de lo ajeno para, si se encuentra con ese elemento extraño, desencadenar una serie de mecanismos que permitan su eliminación. De esta forma, una de las tareas esenciales de nuestras defensas es la de aprender a reconocer las células del organismo: este proceso se denomina tolerancia inmunológica. Es una cuestión de crucial importancia porque un exceso de tolerancia hará que nuestro organismo no reconozca todas las sustancias extrañas que debiera, tornándose incapaz de defenderse (lo que conocemos como inmunodeficiencia); mientras que una falta de tolerancia provocará que considere como extrañas las propias estructuras del organismo, dando origen a la autoinmunidad (hipersensibilidad).
Nuestro sistema inmunitario se puede clasificar en función de si sus elementos precisan reconocer previamente al agente extraño (la llamada inmunidad específica, adaptativa o adquirida) o no reconocerlo (inmunidad natural, innata o inespecífica) para poder actuar. Por ejemplo, si un microorganismo logra atravesar la piel y los epitelios se pone en marcha el sistema de inmunidad natural. Se trata de una red de células y proteínas que responden a la infección o a la lesión de los tejidos a través del reconocimiento genéticamente programado de las moléculas extrañas. Por otro lado, el sistema de inmunidad específica constituye una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, formada por un tipo de moléculas que funcionan como adaptadores flexibles llamados anticuerpos, que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo extraño (llamado antígeno) sin importar de qué tipo se trate. De esta forma los atrapan y eliminan.
Esta semana, el British Medical Journal (BMJ) dedica un editorial a tratar lo que califica como “escándalos” en la profesión médica del Reino Unido. Se refiere concretamente a tres casos bastante diferentes que analizamos a continuación.
En primer lugar, los cardiólogos John Dean y Neil Sulke tratan el escándalo de la corta vida de las baterías de los marcapasos.
Imagine pagar 4000 euros por un reloj nuevo con una batería integrada en el mecanismo que no se puede cambiar o recargar. A pesar de que está previsto que la batería dure diez años o más, después de seis años descubres que está descargada, y el técnico le recomienda sustituir el reloj de inmediato, incluso aunque pueda funcionar bien durante un año o más.
Más de la mitad de los pacientes que llevan un marcapasos tienen que someterse a un procedimiento para sustituir las baterías, y muchos de ellos necesitarán varias sustituciones (entre un 11% y un 16% de los casos en el Reino Unido). Sin embargo, no existen incentivos para desarrollar dispositivos con una vida útil más larga, porque el aumento de la longevidad de estas baterías reduciría los beneficios de los fabricantes, los médicos que los implantan, así como de sus instituciones. Mientras tanto, los pacientes, sobre todos aquellos que necesitan un desfibrilador cardioversor implantable, corren el riesgo de sufrir infecciones y otras complicaciones en el proceso de sustitución, y malgastan una cantidad considerable de dinero al reemplazar las baterías antes de que hayan caducado.
Los marcapasos normalmente se sustituyen entre tres y doce meses antes de que alcancen el final de su vida útil. Una sustitución prematura puede ser razonable en pacientes de alto riesgo (como los que dependen por completo de su marcapasos). Sin embargo, se podría retrasar la sustitución del generador de impulsos hasta que las baterías estén casi agotadas en aquellos pacientes de bajo riesgo. Teniendo en cuenta que cada vez es más común tener en casa con sistemas de vigilancia de estos dispositivos (a través de teléfonos móviles u otras aplicaciones) es una tarea sencilla llevar un control directo de su estado.
Con la tecnología existente hoy en día, los ingenieros podrían diseñar y construir unos marcapasos que funcionasen durante 25 años o más, con un aumento del volumen del dispositivo de alrededor del 40%. Es evidente que hay una necesidad urgente de minimizar la necesidad de sustitución de estos dispositivos.
El segundo escándalo es uno que está más arraigado: el fracaso de la comunidad médica para actuar cuando sus miembros incumplen los códigos básicos de honestidad y competencia.
Peter Wilmshurst, un médico que lleva casi 20 años denunciando la mala praxis de algunos miembros de su profesión, se pregunta cómo es posible que el cirujano Anjan Kumar Banerjee fuera galardonado en 2014 con la Excelentísima Orden del Imperio Británico (aunque la retuvo solo dos meses) a pesar de haber sido eliminado del registro de médicos durante cinco años (entre 2002 y 2008) seguidos de otros dos años de suspensión por mala conducta profesional y falta grave en la investigación. A pesar de estos siete años retirado de la profesión, se le han otorgado becas (fellowship) en tres Colegios Reales y mantiene su Master en Cirugía por la Universidad de Londres, también obtenido con datos fraudulentos.
Wilmshurst explica que este caso no es aislado y hay graves problemas en casi todos los pilares del estamento médico: las universidades, el Colegio de Médicos (GMC), los Colegios Reales etc. La medicina británica mantiene procedimientos opacos que pueden manipularse para obtener honores, ascensos y dinero (por ejemplo, los premios a la excelencia clínica). Cuando se producen errores, las instituciones tienden por lo general a cerrar filas y silenciar a los denunciantes que a corregir esos errores.
Hay que deshacerse de la actual «cultura de club» (que podríamos traducir como corporativismo) en la medicina británica y sustituirla por una cultura que valore la integridad y la transparencia.
El tercer escándalo refleja también un malestar generalizado desde hace mucho tiempo, esta vez en relación con el desarrollo de nuevos fármacos.
El British Medical Journal encargó a una de sus editoras, Deborah Cohen, una investigación sobre un nuevo tipo de fármacos. Cohen concluyó que las recomendaciones para el uso de los anticoagulantes orales de nueva generación podían estar viciadas porque la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA por sus siglas en inglés) no había podido examinar las pruebas que demostraban que una monitorización de los niveles del fármaco en el plasma podría mejorar su seguridad.
Cohen siguió durante tres años el desarrollo de las pruebas de los nuevos anticoagulantes orales de acción directa. Su primer informe demostró que los fabricantes de estos fármacos habían ocultado a la MHRA análisis importantes. Por ejemplo, en el caso del dabigatrán, las directrices sanitarias de EE.UU., Europa y Canadá recomiendan este fármaco por encima de otros en gran parte porque no requiere una monitorización de los niveles plasmáticos o de la actividad anticoagulante, y por consiguiente, no precisa un ajuste de la dosis. Esto no sucede con los tratamientos con fármacos más antiguos como la warfarina.
Lo cierto es que, Boehringer Ingelheim, el fabricante de dabigatrán, no compartió con los funcionaros de la MHRA los estudios que demostraban los posibles beneficios de una monitorización de la actividad anticoagulante y un ajuste de la dosis para asegurarse de que el medicamento estuviera funcionando de forma tan segura y efectiva como fuera posible. La compañía también ocultó los análisis que calculaban el número de hemorragias masivas que un ajuste de la dosis podría prevenir. La excusa del fabricante fue que esa información no se hizo pública porque los análisis no arrojaban una predicción fiable de los efectos para los pacientes. La no necesidad de controles periódicos es una de las ventajas del nuevo medicamento, y como tal, esta característica es clave para su éxito de ventas:
En un comunicado de prensa de la FDA (la agencia norteamericana de medicamentos) en 2010 cuando se aprobó en Estados Unidos el medicamento, se indicó que «a diferencia de la warfarina, que requiere que los pacientes se sometan a controles periódicos con análisis de sangre, esa supervisión no es necesaria con Pradaxa (nombre comercial del dabigatran)”.
La investigación, que ha supuesto un trabajo enorme por parte de Cohen y ha arrojado otras interesantes conclusiones (que se pueden leer en el enlace que se acompaña la pie de esta anotación), también descubrió el uso de un dispositivo de control defectuoso en el único ensayo clínico clave sobre el rivaroxaban, poniendo bajo sospecha las recomendaciones que sustentan el uso del que actualmente es el anticoagulante oral de mayor éxito de ventas a nivel mundial. Los esfuerzos para lograr un análisis independiente de los datos han fracasado hasta ahora.
Como concluyen los editores de la prestigiosa revista médica, el verdadero escándalo está en no actuar correctamente cuando se descubren todas estas irregularidades.
Hace unos días se ha publicado un informe en la revista Anales de enfermedades reumáticas (editada por la Liga europea contra el reumatismo, EULAR por sus siglas en inglés) con el ambicioso objetivo de desarrollar un sistema internacional de puntuación de gravedad para la fiebre mediterránea familiar (FMF). Pese a que actualmente existen en uso tres sistemas de este tipo, ninguno de ellos se puede aplicar tanto a niños como a adultos, ni han sido validados estadísticamente. Por lo tanto, este nuevo trabajo pretende llenar ese vacío a fin de que el sistema se pueda emplear con facilidad tanto en la investigación como en la práctica clínica.
Durante las dos últimas décadas, la necesidad de mejorar tanto la calidad de vida de los pacientes con enfermedades crónicas como de crear instrumentos para medir diferentes aspectos de esas enfermedades, se ha convertido en un tema de capital importancia en la política sanitaria. En este sentido, lograr una evaluación estandarizada de la gravedad de una enfermedad es una herramienta muy útil que sirve a los médicos para comparar diferentes pacientes sobre la base de criterios como la susceptibilidad al tratamiento, la rentabilidad y seguridad del tratamiento, la calidad de vida o la posibilidad de que queden secuelas crónicas. Además, permitirá una predicción acerca de la evolución clínica esperada de cada enfermo.
En el caso concreto de la FMF, una evaluación estandarizada de este tipo ayudará a los médicos a evaluar la respuesta al tratamiento y facilitará la tarea de realizar ensayos clínicos con medicamentos, especialmente en pacientes resistentes al tratamiento con colchicina. Del mismo modo, mejorará la práctica clínica diaria tanto en niños como en adultos (tenemos que recordar que la incapacidad para medir resultados estandarizados ha sido el principal motivo por el que se han realizado muy pocos ensayos controlados y aleatorizados sobre la fiebre mediterránea familiar, haciendo muy difícil además realizar metanálisis o revisiones sistemáticas).
Para desarrollar este sistema, un grupo internacional de expertos en FMF creó un consorcio con la idea de que fuera ampliamente aceptada y sirviera como guía en la evaluación de la gravedad de pacientes con FMF.
Se han analizado los casos de 281 pacientes de FMF, 162 de ellos niños; y se han incluido un total de nueve ítems en el conjunto final de variables, donde la puntuación puede llegar a un máximo de 10 si el paciente presenta todos los elementos en su máximo nivel. Los valores para cada umbral son los siguientes: enfermedad grave (igual o mayor de 6 puntos); enfermedad intermedia (entre 3 y 5 puntos); y enfermedad leve (menor o igual de 2 puntos).
Tabla de puntuaciónTabla de puntuación (traducción propia al castellano)
Los criterios se han seleccionado por medio del consenso de pediatras e internistas con experiencia en esta enfermedad, y han sido validados posteriormente con una base de datos que incluía tanto a niños como adultos con FMF. Estas medidas permiten cuantificar y comparar las poblaciones de pacientes que manifiestan en la práctica una gama extremadamente amplia y heterogénea de síntomas.
En conclusión, los autores sostienen que estos nuevos criterios para puntuar la gravedad de la FMF ayudarán en el manejo de pacientes con esta enfermedad durante toda su vida, permitiendo guiar la intensidad de los diferentes tratamientos que existen en la actualidad. También esperan que esta medida permita los estudios comparativos facilitando el reclutamiento de pacientes con similares niveles de gravedad de la enfermedad.
Quien haya estado ingresado en un hospital sabrá que la medición de la frecuencia cardíaca por medio de un electrocardiograma es un proceso engorroso. Si el paciente es un neonato, el tema se complica bastante porque, a pesar del uso de un pulsímetro que se pega a un dedo, es necesario revisarlo cada pocos minutos debido a los movimientos del bebé.
La medición de nuestras constantes o signos vitales, como la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, o la presión y tensión arteriales, es una medida de control esencial para detectar posibles irregularidades que requieran de una urgente intervención médica. Sin embargo, los resultados de estas mediciones pueden variar no sólo en función del técnico que las realice, sino también del propio aparato o del lugar donde se tomen.
En 2010 1, Ming-Zher Poh, Daniel McDuff y Rosalind W. Picard demostraron que podían medir el pulso de una persona utilizando una cámara de vídeo estándar. El proceso consiste en grabar el rostro de una persona y analizar la variación de color que provoca la circulación de la sangre: con cada latido se produce un ligero incremento del volumen de sangre en la cara, lo que hace que ésta absorba más luz. La cámara hace un seguimiento de estos pequeños cambios en la luz reflejada (que no es visible para el ojo humano) y calcula el ritmo de corazón.
A pesar del buen funcionamiento del sistema (de hecho, el equipo ha desarrollado una aplicación para teléfonos móviles llamada Cardiio) los investigadores han buscado la forma de mejorar el proceso ya que la grabación de personas con un tono de piel más oscuro o en condiciones de poca luz pueden confundir los resultados.
La principal dificultad radica en que el flujo sanguíneo origina una pequeñísima variación de color en cualquier píxel individual (de solo un 0,2% en el transcurso de un latido). Dado que los sensores de la cámara no captan valores exactos se genera un “ruido” que eclipsa en gran medida los cambios en el tono de la piel.
La solución a este problema pasó por sustituir el número que representaba el color de cada píxel por un valor promedio de los píxeles cercanos. De esta forma, los investigadores lograron reducir el ruido de los datos ya que las fluctuaciones aleatorias tienden a anularse si el grupo de píxeles es lo bastante grande. Para facilitar la labor del algoritmo, excluyeron aquellos cambios de color que no concordaban con la duración media del pulso típico en reposo de un adulto. Con este método lograron observar cómo el rostro de un hombre adulto se enrojecía cada vez que latía su corazón.
Conclusiones
La utilización de este método (y otro que analiza el movimiento que los propios latidos provocan en la cabeza) permite medir la frecuencia cardíaca sin el contacto de ningún tipo de electrodo, facilitando la medición de las constantes vitales de bebés prematuros, evitando que puedan sufrir lesiones al colocárseles un pulsímetro.
Aunque estos métodos de medición sin contacto no pueden proporcionar tantos detalles como un electrocardiograma, sí permiten en cambio la medición a largo plazo de otras señales fisiológicas como la frecuencia cardíaca o la frecuencia respiratoria de forma continua y de una manera discreta y cómoda.
Referencias
Balakrishnan, G., Durand, F., and Guttag, J. (2013), “Detecting Pulse from Head Motion,” IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition.
Couderc, J.-P., et al. «Detection of atrial fibrillation using contactless facial video monitoring». Heart Rhythm, 12, 1, p. 195-201.
Ming-Zher, P.; McDuff, D. J. y Picard, R. W. (2011), «Advancements in Noncontact, Multiparameter Physiological Measurements Using a Webcam». Biomedical Engineering, IEEE Transactions on, vol. 58, núm. 1, p. 7-11.
Poh, M.-Z.; McDuff, D. J. y Picard, R. W. (2010), «Non-contact, automated cardiac pulse measurements using video imaging and blind source separation». Optics Express, vol. 18, núm. 10, p. 10762-10774.
Hace unos días se han hecho públicos los resultados de un prometedor trabajo encabezado por investigadores del Hospital Infantil de Boston y la Facultad de Medicina de Harvard, que ha conseguido recuperar, utilizando terapia génica, parte de la audición de ratones sordos. El artículo, que ha merecido la portada de la prestigiosa revista Science Translational Medicine, promete abrir un abanico terapéutico para el tratamiento de la sordera genética en los seres humanos.
La pérdida de audición objeto del estudio tiene que ver con el fallo de las células sensoriales primarias del oído interno conocidas como células ciliadas. Alojadas en el órgano de corti, su función es convertir los estímulos mecánicos (las ondas sonoras producidas por la vibración del aire) en señales eléctricas que se transmiten a las neuronas postsinápticas del cerebro a través del octavo par craneal. El correcto funcionamiento de estas células es esencial tanto para la propia tarea de oír como para el mantenimiento del equilibrio 1. Un dato a destacar es que estas células carecen de la capacidad de regenerarse, por lo tanto, cuando sufren un daño o se produce su muerte, nos encontramos con una pérdida progresiva e irreversible de la audición.
Órgano de corti. Leyenda: C. Túnel de Corti; E. Células ciliadas internas. 6, 6’, 6” Las tres filas de células ciliadas externas (en azul). Tomado del libro Grey´s anatomy. CC.
En la actualidad, este tipo de sordera se trata con el empleo de audífonos o bien con implantes cocleares, aunque sólo proporcionan una recuperación incompleta de la función auditiva y en un número limitado de pacientes.
Lo que los investigadores pretenden con esta línea de investigación es demostrar la efectividad de la terapia génica como medio para recuperar la audición en los pacientes con sordera debida a unas mutaciones concretas.
Sordera genética
Los científicos han empleado ratones (Mus musculus) que poseen una mutación en el gen coclear de la transmembrana 1 (Tmc1). Las mutaciones que presentamos los seres humanos en este gen (TMC1) —hasta la fecha se han identificado 40 mutaciones— son responsables de entre un 4 y un 8% de los casos de sordera genética. La mayoría de estas mutaciones son recesivas (lo que significa que se precisan dos copias mutadas del gen para que se exprese la enfermedad): los niños con dos copias mutantes del gen TMC1 presentan una pérdida auditiva profunda desde una edad muy temprana, por lo general alrededor de 2 años. Se trata por tanto de una sordera prelocutiva o prelingual que aparece antes del desarrollo del lenguaje. Por otro lado, al menos cinco de estas mutaciones son dominantes y provocan una pérdida de audición progresiva que se inicia durante los años de la adolescencia, lo que permite que haya ventanas de oportunidad para una intervención clínica.
Aunque la función molecular precisa del gen TMC1 no está clara, hay consenso en que tanto este gen como su ortólogo, el gen TMC2, afectan a las propiedades de permeabilidad de los canales de transducción sensorial en las células ciliadas auditivas, y es probable que formen parte de los propios canales. En este sentido, los ratones que presentan deficiencias en los genes Tmc1 y Tmc2 carecen de transducción sensorial, es decir, les falla el proceso por el que una célula recibe y actúa sobre una señal externa y la transporta para estimular una respuesta específica. Aunque las células ciliadas presentan una morfología normal, la señal sensorial es incapaz de llegar al cerebro para su correcto procesado. En definitiva, estos ratones son completamente sordos, y además sufren graves disfunciones en el equilibrio.
El conjunto de la investigación se ha llevado a cabo con dos tipos de ratones mutados: una cepa presentaba el gen Tmc1 completamente eliminado, empleándose como modelo para estudiar la pérdida auditiva recesiva en los seres humanos (DFNB7/B11) debida a mutaciones que provocan la pérdida de función del gen TMC1. La otra variedad, llamada Beethoven (Bth), se emplea para el estudio de la forma dominante de sordera. Los ratones Bth retienen la transducción sensorial, pero ven reducida la permeabilidad del calcio que provoca una sordera progresiva que comienza entre los 5 y 10 años y se convierte en profunda en 10 o 15 años (de ahí que sean un modelo excelente para la pérdida de audición dominante progresiva en los seres humanos (DFNA36) que presentan una sustitución idéntica en la posición ortóloga (p.M418K) del gen TMC1 humano).
Alineación comparativa del gen Tmc1 en ratones y seres humanos.
Es importante señalar que los ratones son, hoy por hoy, el mejor modelo donde reproducir las enfermedades humanas. En el año 2002 el Consorcio para la Secuenciación del Genoma del Ratón publicó la secuencia completa de su genoma compuesta por 2.600 millones de pares de bases 2. Se estima que el genoma del ratón contiene cerca de 30.000 genes, aproximadamente los mismos que nuestra especie y, lo que es más importante, el 99% de ellos tiene su homólogo humano. En definitiva, el estudio con ratones constituye una herramienta clave para entender el funcionamiento de nuestro genoma y, por ende, de muchas de nuestras enfermedades, a pesar de que hay que tener en cuenta que muchos procesos son completamente diferentes3.
¿Cuál es la técnica que se ha empleado?
Uno de los principales obstáculos a los que se enfrenta cualquier terapia génica es lograr que la copia funcional del gen que se quiere introducir en el hospedador se exprese, es decir, funcione, y además que lo haga en el lugar correcto.
Estudios previos ya habían utilizado vectores adenovirales (AAV por sus siglas en inglés) para esta tarea: se toma un cromosoma vírico en cuyo genoma se inserta un fragmento de ADN extraño —en este caso una copia funcional del gen Tmc1— para introducirlo en la célula hospedadora. En estos trabajos se utilizó el vector in vitro para introducir la secuencia de codificación para los genes Tmc1 o Tmc2 en las células ciliadas que se habían extirpado previamente de ratones deficientes en Tmc1 y Tmc2. Estos experimentos demostraron una recuperación parcial de la transducción sensorial en dichas células.
Lo novedoso del artículo que venimos analizando es que los investigadores han ampliado estos estudios a un entorno in vivo y diseñado vectores AAV (AAV1 y AAV2) que permiten introducir la secuencia codificante para los genes Tmc1 o Tmc2 mediante una inyección directa en los oídos de los ratones. Estos vectores virales adenoasociados se introducen junto a un promotor (cuya función es la activar o desactivar un gen determinado) que permite que el gen se transcriba únicamente en las ya citadas células ciliadas.
¿Cuáles han sido los resultados?
Los resultados obtenidos indican que la inyección de copias sanas del gen Tmc1 a través de la membrana del tímpano permite la expresión de las copias funcionales del gen en los órganos del oído interno, y con ello, se logra restaurar la función de las células sensoriales.
Además, han demostrado que los genes Tmc1 y Tmc2 son funcionalmente redundantes, por lo que cualquiera de ellos puede recuperar la transducción sensorial y la función auditiva parcial in vivo en los ratones que portan mutaciones del gen Tmc1 recesivas (esto se ha logrado únicamente en las células ciliadas internas).
En definitiva, podemos dar cuenta de los siguientes resultados:
En el modelo de sordera recesiva, la terapia génica con el gen TMC1 logró restaurar la capacidad de las células ciliadas para responder a los sonidos. Pero esta recuperación fue parcial: cuando los vectores se inyectan a través de la membrana de la ventana redonda en el oído interno, la recuperación de la función celular se limitó a las células ciliadas internas (IHCs por sus siglas en inglés). Por otro lado, en las células ciliadas externas (OHCs) hubo una escasa expresión de los genes exógenos después de la inyección de cuatro vectores diferentes. Como todos los vectores son capaces de impulsar la expresión del gen exógeno en las células estudiadas in vitro, parece que la diferencia con el proceso in vivo tiene que ver con un acceso limitado del virus a la superficie apical de las mismas. Por lo tanto, para alcanzar las células ciliadas externas se precisan nuevas estrategias de entrada de los vectores. En cualquier caso, se recuperaron las respuestas auditivas provocadas del tronco encefálico (BAER) en más del 50% de los ratones sordos, lo que indica que se produce una transmisión satisfactoria de la información auditiva desde la cóclea hasta el cerebro. Sin embargo, los umbrales de audición de las respuestas auditivas se elevaron en relación con los niveles de los ratones de tipo silvestre. Es decir, se necesita un sonido más alto para que se produzca la audición, lo que indica una recuperación incompleta de la función auditiva. Este aumento del umbral de audición quizás se deba a la falta de recuperación de la función de las células ciliadas externas como hemos señalado más arriba.
En el modelo de la sordera dominante, la recuperación de la función auditiva también fue limitada. Sobre la base de las mediciones por investigaciones previas de la transducción sensorial y de la permeabilidad de calcio en ratones que presentan de forma silvestre los genes Tmc2, Tmc1, o Tmc1-Bth, se ha descubierto una reducción significativa de la entrada de calcio en las células ciliadas internas que presentan la mutación Bth; mientras que las células ciliadas del gen Tmc2 presentaron una entrada alta de calcio. La hipótesis actual es que se necesitan niveles adecuados de entrada de calcio para el mantenimiento y la supervivencia de las células ciliadas internas.
Lo que quizás revista más importancia es que los ratones sordos recuperaron su capacidad de oír. Para probar la función auditiva, los investigadores midieron los reflejos de sobresalto: colocaron a los ratones en una «caja de sobresalto» donde sonaban pulsos fuertes de sonido. Un ratón con el gen Tmc1 mutado (completamente sordo) se queda sentado tranquilamente, mientras que los ratones tratados con la terapia génica dan saltos (se sobresaltan) como lo hace un ratón normal. Estas respuestas persistieron hasta 60 días (el tiempo máximo durante el que se hicieron las pruebas). El alcance de la recuperación de la respuesta auditiva en ratones Beethoven fue menor que la recuperación de las otras cepas, lo que sugiere que puede haber un umbral mínimo necesario para lograr respuestas de comportamiento a sonidos fuertes. De esto se deduce que cualquier terapia dirigida a la recuperación de la función auditiva en la sordera genética dominante humana (DFNA36) exigirá el desarrollo de estrategias alternativas a las planteadas aquí, quizás mediante la supresión del alelo dominante.
Del estudio:
En conclusión, los datos proporcionan una convincente prueba preliminar de eficacia que demuestra que el aumento de la expresión genética en un modelo murino de DFNB7/11 es eficaz en la recuperación de la función celular in vitro tanto en las células ciliadas internas como en las externas, la recuperación de la función de las células ciliadas internas in vivo, la recuperación parcial de los niveles de función de los sistemas in vivo, y la recuperación de los reflejos de sobresalto acústicos a nivel de comportamiento. La recuperación de las respuestas auditivas del tronco encefálico y las respuestas al sobresalto probablemente fue resultado directo de la recuperación de la transducción sensorial de las células ciliadas internas a nivel celular y sugiere que la reexpresión del gen Tmc1 puede restaurar la función auditiva en todos los niveles.
