MEDICINA | Afán por saber

Pelirrojos

11 de marzo de 20188 de julio de 2014 por José Luis Moreno

Los etíopes dicen que sus dioses son de nariz chata y piel negra, los tracios que tienen ojos azules y pelo rojizo.

Jenófanes de Colofón

Los pelirrojos han tenido muy mala prensa a lo largo historia. En la Grecia clásica se pensaba que cuando un pelirrojo moría se convertía en una especie de vampiro (no de los que chupan la sangre). La tradición judía identificaba el llamativo color rojo del pelo con el fuego y éste con lo maligno y el infierno, de ahí que se nos cuente que Lilith, la primera esposa de Adán (que abandonó el Edén por propia iniciativa) se convirtiese en la concubina de Asmodeo, el rey de los demonios.

La Edad Media bebió de estas tradiciones folclóricas, que se vieron reforzadas por la crueldad mostrada por los vikingos durante sus incursiones. Estos pueblos nórdicos se dedicaron durante buena parte de la Alta Edad Media a saquear los territorios que encontraban en su camino de expansión y conquista, siendo uno sus principales objetivos los monasterios de las órdenes religiosas. Los monjes, tras vivir experiencias de sangre y horror, se encargaron de propagar la idea de que los vikingos, uno de cuyos principales cabecillas fue Erik Thorvaldsson (conocido como Erik el Rojo por el color de su pelo), eran la mismísima encarnación del diablo. En este periodo de la historia los pelirrojos fueron tachados de personas malvadas, de brujos y practicantes de las artes oscuras.

Esto ya es historia, así que veamos qué tiene que contarnos la ciencia.

El color de pelo

Nuestro color de pelo, así como el de la piel, guardan relación con un pigmento llamado melanina que se suma a la queratina para configurar las distintas tonalidades. Las células que producen melanosomas ―el orgánulo que contiene melanina― se denominan melanocitos y son los responsables, por ejemplo, de que la piel se oscurezca después de que la expongamos a la luz del sol o a los rayos ultravioletas.

Existen dos tipos de melanina, la eumelanina y la feomelanina. Como hemos apuntado, la principal función de este pigmento es bloquear los rayos ultravioleta que provienen del sol para evitar daños en el ADN celular, aunque cada tipo de melanina responde de forma diferente.

La concentración de eumelanina es la responsable de que nuestro pelo sea negro, rubio o castaño (su ausencia genera el pelo blanco). Su función como fotoprotector es muy eficiente ya que transforma la energía de la radiación ultravioleta en calor, logrando disipar casi el 100% de la misma. Podemos encontrar dos tipos de este pigmento: la eumelanina negra, que otorga al pelo un color negro; y la eumelanina marrón, que confiere el color castaño o rubio en función de su proporción.

El otro tipo de melanina, la feomelanina, produce una tonalidad de rojo a rosa que se manifiesta en un entorno con poca o nula presencia de eumelanina. Debido a su composición química, la feomelanina no protege la piel de la radiación solar sino todo lo contrario, se ha descrito que contribuye a causar daños en la piel debido a su potencial para generar radicales libres cuando se la somete a luz ultravioleta (de ahí la mayor sensibilidad de la piel y la aparición de efélides, es decir, las pecas de toda la vida).

Biosíntesis de feomelanina y eumelanina (wikimedia commons)

En los mamíferos, las proporciones relativas de feomelanina y eumelanina están reguladas por la hormona estimulante de los melanocitos, que actúa a través de su receptor (MC1R) para aumentar la síntesis de eumelanina. Las mutaciones en el gen que codifica el receptor de la melanotropina de tipo 1 (MC1R) afectan el patrón de la melanogénesis resultando en la pérdida o disminución de la expresión del gen, lo que conduce a una mayor síntesis de feomelaninas en detrimento de las eumelaninas (es decir, aparece el fenotipo de pelo rojo y piel clara) ¹.

Uno de los principales problemas al que se enfrentaban los científicos cuando trataban de abordar el problema de la heredabilidad del color de pelo rojo era que no existía un criterio claro de cuál era ese color, ya que las distintas variaciones de tonalidad provocaban errores en las conclusiones. Para solventar este problema, T. E. Reed empleó un espectrofotómetro de reflectancia para medir exactamente cuáles son los colores del pelo (se trata de un aparato que mide la cantidad de luz que refleja el pelo en diferentes longitudes de onda) explicando un hecho conocido: hay personas que tienen un color intermedio que no se puede clasificar como negro, marrón o amarillo ². Constató que hay personas con el pelo castaño que tienen algunas cantidades de feomelanina (el pigmento de los pelirrojos), o el caso de pelirrojos que en teoría sólo deberían tener feomelanina que presentan distintas cantidades de eumelanina (el pigmento de los morenos). Este es el motivo por el que algunos pelos castaños tienen reflejos rojizos en función de la incidencia de la luz.

Un estudio reciente ³ sostiene que existen al menos doce genes implicados en el color del pelo y que éstos presentan un total de 45 variaciones diferentes (polimorfismos de un solo nucleótido, SNP por sus siglas en inglés). Otros trabajos han confirmado que algunos genes controlan los diferentes matices, algunos le dan el color, otros el brillo, otros la tonalidad, otros lo hacen más oscuro o más claro, etc.

Los pelirrojos y la anestesia

Un hecho curioso y bastante llamativo es que la mayoría de los pelirrojos no experimenta el dolor del mismo modo que el resto de la población. Los datos clínicos recogidos hasta la fecha corroboran que los pelirrojos son más difíciles de anestesiar: necesitan de media un 19% más de gas en una anestesia general, son más resistentes a la anestesia local, y parece que también son más sensibles al dolor térmico.

Los anestesiólogos habían constatado que la edad y la temperatura corporal podían alterar los requerimientos de la anestesia inhalatoria (la técnica que utiliza como agente principal para el mantenimiento de la anestesia un gas anestésico) aunque no se había detectado ningún genotipo asociado con esa alteración a pesar de las anécdotas que circulaban entre los especialistas relativas a que era más difícil anestesiar a pacientes pelirrojos.

Para poner a prueba esta creencia, un equipo de investigadores de la Universidad de Louisville en Kentucky decidió estudiar la respuesta anestésica al desflurano de mujeres pelirrojas naturales en comparación con un grupo control de mujeres de pelo oscuro ⁴ (sólo participaron mujeres en el estudio para descartar posibles confusiones por las diferentes respuestas anestésicas entre sexos, y todas se encontraban en la misma fase del ciclo menstrual para evitar diferencias hormonales).

Un total de veinte mujeres sanas, diez de ellas pelirrojas, recibieron anestesia general estándar inducida con sevoflurano y mantenida con desflurano a una concentración final de entre un 5,5 y un 7,5%. Después de alcanzar un nivel estable de anestesia, se sometió a las pacientes a una descarga eléctrica (100 Hz, 70 mA) en la pierna. Si se movían en respuesta a la estimulación, se aumentaba el nivel del anestésico hasta no detectar ningún movimiento con descargas posteriores; en el caso de no haber respuesta al estímulo, el nivel de desflurano se reducía en un 0,5%. También se tomaron muestras de sangre para llevar a cabo análisis del receptor de la melanotropina de tipo 1.

Tomado de Liem, E. B., et al. (2004), «Anesthetic requirement is increased in redheads». Anesthesiology, vol. 101, núm. 2, p. 279.

Las conclusiones fueron estadísticamente relevantes: era necesario un 19% más de anestesia en las mujeres pelirrojas (6,2 vol% [95% CI, 5,9 a 6,5]) que en las mujeres de cabello oscuro (5,2 vol% [4,9-5,5]; P=0,0004). Nueve de las diez pelirrojas eran o bien homocigotos (dos alelos idénticos en el locus) o heterocigotos compuestos (tiene dos alelos diferentes en un locus determinado, uno en cada cromosoma de un par) para las mutaciones en el gen del receptor de la melanotropina de tipo 1 ⁵.

Como posible explicación para sus hallazgos, los autores han propuesto que la mutación del gen MC1R podría activar de forma involuntaria en el cerebro receptores similares que procesan la ansiedad y el dolor, es decir, las mutaciones pueden estar involucradas en la compleja regulación del sistema nervioso central.

Otra investigación relacionada con esta cuestión se llevó a cabo por otro equipo de investigadores de la misma universidad, esta vez con ratones ⁶. Para el estudio se emplearon ratones que tenían una determinada mutación del gen MC1R cuyo resultado era la pérdida de la función génica. En condiciones controladas se compararon los requerimientos anestésicos de estos ratones (que tenían el pelo claro) con un grupo control de ratones fenotípica y genotípicamente normales. Esta investigación corroboró la necesidad de una mayor anestesia en los ratones con la mutación del gen MC1R.

Una de las implicaciones más importantes de este tipo de hallazgos es que se constata que diferentes genotipos y fenotipos pueden conllevar diferentes respuestas a los medicamentos que utilizamos habitualmente. El concepto de farmacogenética, la disciplina biológica que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos, es un campo emergente que tendrá una amplia repercusión en el futuro.

Artículos principales

Anesthetic requirement is increased in redheads

Mice with a Melanocortin 1 Receptor mutation have a slightly greater minimum alveolar concentration than control mice

Más información

Human pigmentation genes: identification, structure and consequences of polymorphic variation.

En este estudio se constata que las mutaciones en el gen que codifica el receptor de la melanotropina de tipo 1 (MC1R) afectan el patrón de la melanogénesis, lo que conduce a una mayor síntesis de feomelaninas en detrimento de las eumelaninas.

Red hair colour as a genetical character.

T. E. Reed emplea un espectrofotómetro de reflectancia para medir exactamente cuáles son los colores del pelo (se trata de un aparato que mide la cantidad de luz que refleja el pelo en diferentes longitudes de onda).

Model-based prediction of human hair color using DNA variants.

Este estudio sostiene que existen al menos doce genes implicados en el color del pelo y que éstos presentan un total de 45 variaciones diferentes.

Melanocortin 1 receptor variants: functional role and pigmentary associations.

Se establece el papel del receptor de melanotropina de tipo 1 (MC1R) en la determinación del color de la piel y el pelo.

Induced changes in protein receptors conferring resistance to anesthetics.

Mientras que los anestésicos generales se han empleado eficazmente durante muchos años, sus bases moleculares exactas siguen siendo relativamente desconocidas. En este estudio de revisión se discuten los hallazgos recientes relacionados con la resistencia a los efectos de la anestesia, como una forma de arrojar luz sobre estos mecanismos.

El gen MC1R en los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.
El gen MC1R en OMIM.
El gen MC1R en el Comité de nomenclatura genética.

Notas

Sentidos

10 de abril de 201725 de junio de 2014 por José Luis Moreno

Esta anotación ha sido galardonada con un accésit en el concurso de promoción de la ciencia organizado por la revista Jot Down en la modalidad de divulgación científica.

La neurología, la comprensión del funcionamiento del encéfalo y de sus trastornos, nunca fue tan sencilla como durante el siglo XIX y comienzos del XX. Hace dos siglos surgió la frenología, una teoría (hoy considerada una pseudociencia) que pretendía ser capaz de establecer cuál era la personalidad o el carácter de una persona estudiando la forma de su cráneo. De igual manera, sostenía que las llamadas “facultades mentales” residían en lugares concretos y diferenciados del cerebro. A pesar de un discurso plagado de claras concepciones racistas, tuvo bastante acogida en su época.

Por aquel entonces Paul Broca ya era un estudiante prodigio, logrando su graduación como médico a los 20 años. Siendo un médico de reconocido prestigio, publicó en 1861 una serie de trabajos que supusieron un antes y un después en el estudio del cerebro. En el artículo titulado Perte de la parole, ramollissement chronique et destruction partielle du lobe antérieur gauche (Pérdida del habla, ablandamiento crónico y destrucción parcial del lóbulo anterior izquierdo) describió el caso de un paciente apodado “Tan” que, con el tiempo, se ha convertido en uno de los más famosos de la medicina (su nombre real era Leborgne). El Sr. Leborgne había sufrido importantes lesiones neuronales tras un ataque severo de epilepsia que le permitían controlar la entonación del habla pero le impedían pronunciar ninguna palabra salvo la sílaba “tan”.

Cerebro de Louis Victor Leborgne (wikimedia commons).

Broca era partidario de la idea propugnada por la frenología de que existía una parte concreta del cerebro que controlaba el lenguaje y, por consiguiente, que una lesión en ese lugar provocaría un trastorno como la afasia ¹: McGraw-Hill Interamericana de España, xxvii, 2210 p.)]. Tras el fallecimiento del Sr. Leborgne, la autopsia reveló una lesión en la superficie del lóbulo frontal izquierdo. Poco tiempo después, el médico francés tuvo la ocasión de practicar la autopsia a un segundo paciente (Sr. Lelong) que sólo podía pronunciar cinco palabras. Éste sufría también una lesión aproximadamente en la misma zona. Con estos resultados, Broca situó allí la sede del lenguaje y por eso la conocemos hoy como “área de Broca”.

A pesar de estas ―en principio― claras conclusiones, recientes investigaciones llevadas a cabo mediante resonancias magnéticas sobre los cerebros a los que Broca realizó las autopsias (se han conservado en alcohol) han permitido constatar que el examen anatomopatológico de los dos pacientes no avalaba la teoría frenológica de Broca. Los resultados pusieron de manifiesto una lesión masiva que afectaba a los circuitos neuronales que vinculaban el córtex con los ganglios basales.

En la actualidad los neurocientíficos han comprobado que las cosas no son tan sencillas como se pensaba. El encéfalo, el órgano que guarda el secreto de la especificidad del ser humano dentro del reino animal, ha evolucionado propiciando una intercomunicación entre los sentidos tan fuerte como le es posible. De esta forma, la percepción humana es un proceso muy complejo que conlleva no solo la captación de la información del medio que nos rodea a través de los sentidos (la vista, el oído, el tacto etc.) sino también la interpretación de esas sensaciones gracias a una serie de estructuras psíquicas que todos poseemos. De hecho, al contrario de a la visión tradicional de la percepción que consideraba cada sentido por separado, hoy en día contamos con una extensa literatura que sugiere que nuestros sentidos están íntimamente conectados entre sí.

Debemos por tanto ir más allá de la vieja idea que establecía unas fronteras perfectamente delimitadas entre las distintas partes del cerebro, atribuyendo a cada una de ellas una función concreta (ya sea la producción y comprensión del lenguaje, la percepción visual, auditiva etc.). En su lugar tenemos que ser conscientes que entender la percepción implica comprender el intrincando mecanismo por el cual todos los estímulos de nuestro entorno se convierten en información que el cerebro asimila y utilizará.

(a) Esquema tradicional de la anatomía cortical de las áreas multisensoriales en el cerebro de los primates. (b) Esquema moderno de la anatomía cortical de las áreas multisensoriales. Las áreas de colores representan regiones donde los datos anatómicos y/o electrofisiológicos demuestran interacciones multisensoriales. En V1 y V2, las interacciones multisensoriales parecen estar restringidas a la representación del campo visual periférico. Las líneas grises punteadas representan los surcos abiertos. Tomado de Ghazanfar, A. A. y Schroeder, C. E. (2006).

La noción de percepción multisensorial puede parecernos una contradicción si nos detenemos a pensar en la forma en que nos desenvolvemos diariamente. Nuestra experiencia nos lleva a compartimentar los sentidos porque cuando salimos a la calle utilizamos los ojos para saber por dónde caminamos, los oídos para oír los anuncios que nos indican en qué parada del metro tenemos que bajarnos, y el tacto para tranquilizarnos cuando pensamos que nos hemos olvidado el teléfono móvil en casa. Cada sentido parece captar un aspecto diferente de nuestro entorno. Sin embargo, cuando la información que recogemos a través de los ojos, los oídos y las manos llega al cerebro, esa clasificación se viene abajo. La representación de nuestro sistema nervioso como una compleja red de carreteras que lleva la información desde los sentidos a un lugar concreto del cerebro sin permitir cambios de carril es errónea.

Como ya hemos apuntado, tenemos a nuestra disposición una abundante literatura científica respaldada por una gran cantidad de datos experimentales que demuestran que nuestro cerebro extrae significado del entorno de todas las maneras posibles; que explica la manera en que la información captada por cada sentido interactúa y se integra en el cerebro para obtener una percepción coherente y completa del entorno que nos rodea. Por este motivo nuestra capacidad para entender a una persona cuando nos habla disminuye si no vemos bien sus labios (es un acto casi reflejo mirar la boca de nuestro interlocutor cuando no hemos entendido bien algo que nos ha dicho y le pedimos que lo repita).

Otro claro ejemplo lo encontramos cuando vamos al cine: la película se proyecta sobre una pantalla situada frente a nosotros pero el sonido proviene de unos altavoces que están a nuestros lados. Sin embargo, esta configuración no nos parece extraña ya que percibimos que la imagen y el sonido vienen del mismo lugar, de la pantalla, porque el cerebro resuelve esta discrepancia espacial a favor de la información visual (sucede igual cuando actúa un ventrílocuo ―siempre que sea bueno― ya que al hablar sin mover la boca parece que los sonidos proceden del muñeco. Nuestro cerebro busca el origen del sonido, y al no encontrarlo en la boca inmóvil del ventrílocuo, lo asociamos a la del muñeco que sí se mueve).

Por lo tanto, aunque la corteza visual tiene como función principal procesar los datos que provienen de la vista, también es capaz de interpretar los datos de otros sentidos. En un llamativo experimento, los investigadores comprobaron que si vendaban los ojos de un sujeto con visión normal, en sólo 90 minutos adquiría por medio de su corteza visual una mayor sensibilidad al tacto (se lograba inducir a la corteza visual a responder a señales táctiles). Del mismo modo, se ha demostrado mediante escáneres cerebrales que en las personas ciegas se activan mucho más las áreas cerebrales referidas a la ubicación espacial y al sentido del oído.

Robert Fludd (1619), Utriusque Cosmi, Maioris scilicet et Minoris, metaphysica, physica, atque technica historia, tomus II, tractatus I, sectio I, liber X, De triplici animae in corpore visione.

Uno de los primeros casos documentados de percepción multisensorial se lo debemos a Harry McGurk y John MacDonald, por entonces en el departamento de psicología de la Universidad de Surrey, cuando dieron a conocer en un artículo publicado en 1976 en la revista Nature ² lo que desde entonces se denomina “efecto McGurk”. Si vemos un video sin sonido donde una persona vocaliza y repite la sílaba “ga” y simultáneamente escuchamos una grabación de esa misma persona que pronuncia la sílaba “ba”, lo que oímos es que pronuncia la sílaba “da”. Las “ga” mudas alteran nuestra percepción de las “ba” sonoras porque el cerebro integra lo que vemos y oímos al mismo tiempo.

Por otro lado, la Dra. Gemma Calvert enfocó sus investigaciones al frente del departamento de psiquiatría y psicología experimental de la Universidad de Oxford al estudio de las regiones cerebrales implicadas en la lectura de los labios. Gracias a ellas se comprobó ³ que la lectura de labios excitaba la corteza auditiva así como otras regiones cerebrales relacionadas, convirtiéndose en una de las primeras demostraciones fisiológicas de influencias en la transmodulación sensorial en una región del cerebro que, hasta ese momento, se pensaba que estaba dedicada a un sentido en exclusiva.

En cualquier caso, y bajo mi punto de vista, los resultados más sorprendentes los encontramos en los trabajos de investigación que se llevan a cabo con personas ciegas por una de las principales autoridades en este campo, la Dra. Beatrice de Gelder, neurocientífica, psicóloga y directora del laboratorio de neurociencia cognitiva y afectiva en la Universidad de Tilburg en los Países Bajos.

La Dra. De Gelder ha estudiado el caso de un paciente llamado “TN” que sufre una ceguera provocada por dos accidentes cerebrovasculares sufridos en el año 2003. Los infartos habían provocado daños irreparables en la corteza visual primaria, la región del cerebro de la que depende la visión consciente, causando una ceguera en las correspondientes áreas del campo visual (ya sea en el campo visual derecho, izquierdo o en ambos, en función del hemisferio afectado) aunque los ojos no sufren ningún daño. En el caso que comentamos, TN era completamente ciego ya que presentaba daños en ambos hemisferios.

La retina envía señales por más de una vía en el cerebro. La mayor parte de la información viaja a través del tálamo a la corteza visual y luego a las regiones que llevan a cabo el procesamiento consciente. Sin embargo, algunos datos divergen en el centro motor y el núcleo supraquiasmático, el reloj biológico del cuerpo, lo que permite a ciertos individuos ciegos poseer una habilidad inconsciente para sortear obstáculos.

El motivo por el que este caso acaparó titulares en todo el mundo fue por los resultados obtenidos en un experimento muy sencillo ⁴: los investigadores le pidieron a TN que recorriera un pasillo que, según le habían explicado, estaba completamente libre de obstáculos. Pero esta afirmación era falsa ya que habían colocado varios objetos en su camino que le impedirían avanzar a menos que los esquivara. Pueden ver los resultados en este impactante vídeo, donde vemos a TN andar esquivando tranquilamente todos los obstáculos.

La habilidad de TN para recorrer el pasillo percibiendo la existencia todos los obstáculos así como la posición de las paredes hace pensar en el sonambulismo, otro fenómeno en el que los individuos son capaces de caminar, comer y realizar otras acciones sin tener conciencia de ellas. De hecho, según el propio paciente reconoció, no era consciente de haber visto nada ni tampoco recordaba cómo había evitado los obstáculos. Le era imposible razonar o incluso describir sus actos.

Los neurólogos creen que el ojo envía señales al cerebro a través de múltiples rutas que llegan a diversas áreas, no sólo a la corteza visual. Una de estas áreas puede ser colículo superior, una región localizada en una parte del mesencéfalo. Así, la visión ciega podría aprovechar las informaciones que viajan desde la retina del ojo hasta el colículo superior sin pasar antes por la corteza visual primaria. En palabras de la propia de Gelder ⁵, “el cerebro humano es como un inmenso delta; si en uno de los ríos principales hay una represa, entonces el agua buscará correr por otros afluentes, convirtiéndose éstos en afluentes más amplios y funcionales”.

Algunos neurocientíficos argumentan que los seres humanos nacemos con una gran cantidad de conexiones neuronales y que, a medida que el cerebro se desarrolla, las conexiones más usadas se fortalecen en detrimento de aquellas que lo son menos que se debilitan y desaparecen. Así, cuando uno de los sentidos sufre un daño que provoca una alteración de sus funciones, en una suerte de compensación sensorial, las conexiones menos usadas vuelven a activarse posibilitando de alguna manera la percepción.

Artículos técnicos:

-Broca, P. (1861a), “Sur le principe des localisations cérébrales“. Bulletin de la Société d´anthropologie, tomo II, p. 190-204.

-Broca, P. (1861b), “Perte de la parole, ramollissement chronique et destruction partielle du lobe antérieur gauche. [Sur le siège de la faculté du langage.]“ Bulletin de la Société d´anthropologie, tomo II, p. 235-238.

-Broca, P. (1861c). “Remarques sur le siège de la faculté du langage articulé, suivies d’une observation d’aphémie“. Bulletin de la Société Anatomique, tomo XXXVI, p. 330-357.

-Broca, P. (1861d). “Nouvelle observation d’aphémie produite par une lésion de la moitié postérieure des deuxième et troisième circonvolution frontales gauches“. Bulletin de la Société Anatomique, tomo XXXVI, p. 398-407.

-Domanski, C. W. (2013), «Mysterious “Monsieur Leborgne”: The Mystery of the Famous Patient in the History of Neuropsychology is Explained». Journal of the History of the Neurosciences, vol. 22, núm. 1, p. 47-52.

-Ghazanfar, A. A. y Schroeder, C. E. (2006), «Is neocortex essentially multisensory?«. Trends in cognitive sciences, vol. 10, núm. 6, p. 278-285.

-McGurk, H. y MacDonald, J. (1976), «Hearing lips and seeing voices«. Nature, vol. 264, p. 746-748.

-Calvert, G. A., et al. (1997), «Activation of auditory cortex during silent lipreading«. Science, vol. 276, núm. 5312, p. 593-596.

-de Gelder, B., et al. (2008), «Intact navigation skills after bilateral loss of striate cortex«. Current Biology, vol. 18, núm. 24, p. R1128-R1129.

Notas:

Últimos y esperanzadores avances frente a la enfermedad de Alzheimer

15 de marzo de 20189 de mayo de 2014 por José Luis Moreno

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia (entre un 60% y un 70% de los casos), entendiendo por demencia el deterioro persistente y progresivo de las funciones cerebrales superiores (memoria, lenguaje, orientación, cálculo o percepción espacial y atención entre otras). También afecta a las capacidades emocionales y de conducta tales como la motivación, el ánimo, la percepción de la realidad y el sueño. En pocas palabras, se trata de una enfermedad que limita gravemente la capacidad de la persona para llevar a cabo las actividades cotidianas.

Actualmente la demencia afecta a más de 35 millones de personas en todo el mundo, y se estima que la cifra de afectados de Alzheimer alcanzará los 115 millones en el año 2050 ¹. En España, y según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), el Alzheimer afecta en la actualidad a unas 600.000 personas y está presente en uno de cada diez hogares.

Estas cifras muestran a las claras la importancia que tiene la investigación médica en este campo no sólo para quienes ya padecen esta terrible enfermedad, sino para la sociedad en su conjunto, máxime si tenemos en cuenta el preocupante envejecimiento de la población mundial.

Por lo que sabemos hasta ahora, los síntomas se desarrollan de manera gradual y progresiva, con mayor incidencia a partir de los 65 años (se ha constatado una prevalencia en personas con antecedentes familiares). Primero afecta las partes del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. En esta primera fase, los enfermos presentan dificultades para recordar cosas que han hecho poco tiempo antes o los nombres de sus familiares y conocidos.

Sin embargo, con el avance progresivo de la enfermedad los síntomas empeoran. A los fallos de memoria, se une un cambio de carácter predominando la apatía, y otros síntomas como desorientación en el tiempo, una incapacidad para nombrar objetos comunes, delirios, alucinaciones y agitación. Los enfermos dejan de reconocer a sus familiares (incluso pueden verlos como amenazas directas) o tener dificultades para hablar, leer o escribir; olvidan cómo realizar tareas sencillas y cotidianas como lavarse los dientes o peinarse. En muchos casos la situación de estrés continuado puede hacer que se vuelvan agresivos, llegando a la paranoia y a experiencias alucinatorias. Finalmente, en los estadios más avanzados, los enfermos precisan cuidados permanentes ya que son incapaces de realizar por sí mismos las necesidades básicas.

Este proceso evolutivo de síntomas se suele ir sumando de manera gradual en una media que se estima entre 5 a 15 años.

Hasta el momento no se ha descubierto ningún tratamiento eficaz para detener el avance imparable del Alzheimer que lleva a la muerte masiva de las neuronas, aunque algunos fármacos pueden ayudar a retrasar el empeoramiento de algunos de los síntomas. Según los expertos, la dificultad para obtener resultados positivos en el tratamiento de esta enfermedad tiene mucho que ver con que seamos incapaces de detectarla antes de que haya progresado lo suficiente como para producir una pérdida de memoria irreversible y una disminución funcional grave.

Las causas

No se sabe con exactitud qué produce la enfermedad. Lo que si saben los especialistas es que al estudiar los cerebros de personas afectadas por el Alzheimer se han hallado varias masas anormales (llamadas placas seniles o de amiloide) y bultos retorcidos de fibras (llamados ovillos o nudos neurofibrilares ²). Estos depósitos anormales están constituidos por dos proteínas: beta-amiloide y proteína tau.

Imagen histopatológica del córtex cerebral de un paciente con Alzheimer (wikimedia commons).

Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una zona llamada corteza entorrinal, mientras que las placas se forman en otras zonas fuera de las células. A medida que se van formando más placas y ovillos, las neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Acto seguido pierden su habilidad de comunicarse entre sí y finalmente mueren. Las placas y los ovillos en el cerebro son dos de las características principales de esta enfermedad y uno de las principales vías de diagnóstico. La tercera característica es responsable de la pérdida de memoria y la limitación del pensamiento: la ruptura de las sinapsis (vía por la que unas neuronas se comunican con otras).

Con la muerte progresiva de las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse, por lo que cuando se alcanza la fase final de la enfermedad los daños se han extendido ampliamente y el volumen de los tejidos del cerebro ha disminuido considerablemente.

Como hemos apuntado, la proteína beta-amiloide se desnaturaliza y se apelmaza, formando agregados insolubles entre las células cerebrales (lo que hemos llamado placas seniles o placas de amiloide) que las dañan de forma irreversible. La desnaturalización de una proteína significa que se pliega mal, que pierde su estructura tridimensional y queda reducida a la cadena polipeptídica, un proceso que aumenta su viscosidad (facilitando su agrupamiento) y disminuye su solubilidad (lo que dificulta su eliminación). Esto es similar a lo que ocurre cuando cocinamos un huevo. La clara del huevo está formada básicamente por una proteína denominada ovoalbúmina que en condiciones naturales es incolora y soluble en agua. Sin embargo, al calentarla se vuelve opaca y se transforma en una masa blanca insoluble.

Proteína beta-amiloide (wikimedia commons).

Por otro lado, la proteína tau forma parte de una familia de proteínas que se expresa principalmente en las neuronas, participando en el mantenimiento de la forma celular y actuando como vía de transporte a través de los axones. Un mal plegamiento de esta proteína provoca la degeneración de las neuronas.

Los científicos no saben aún que provoca la desnaturalización de estas proteínas. Lo que sí se sabe es que el proceso tarda más de 10 años en acumular la cantidad de proteína suficiente para provocar demencia a una persona.

Sobre este particular se están llevando a cabo importantes avances. Por ejemplo, se ha demostrado que ciertos individuos, por presentar una proteína ligeramente distinta a la habitual, tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad ³. Se trata de la apolipoproteína de tipo E (ApoE-ε4) que participa, entre otras funciones, en la regulación de los niveles de colesterol en el cerebro. Esta proteína presenta tres formas ligeramente distintas (ApoE2, ApoE3 y ApoE4) pero solo la última guarda una relación estrecha con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. En presencia del péptido beta-amiloide, la ApoE-ε4 pierde su estructura funcional, se desnaturaliza, lo que impide la correcta eliminación del beta-amiloide (que también sufre una modificación estructural) y favorece su acumulación en forma de placas que desemboca, como hemos visto, en las manifestaciones posteriores de la enfermedad. Para este caso concreto, los científicos han desarrollado una simulación computacional para establecer una primera aproximación sobre los mecanismos moleculares del reconocimiento entre las formas de ApoE y el beta-amiloide, logrando establecer por primera vez una base molecular del fenómeno. Actualmente están tratando de validar de forma experimental los fenómenos moleculares observados en las simulaciones.

La detección precoz

Podemos decir que hay dos problemas principales a la hora de enfrentarse a la enfermedad de Alzheimer. El primero es que no somos capaces de detectar con la suficiente antelación la formación de esas placas seniles que terminan por matar las neuronas. Dado el largo proceso de formación de estos agregados de proteínas y que los síntomas clínicos no se manifiestan hasta que el daño cerebral ya está muy avanzado, una prometedora vía para poner coto al Alzheimer parte de encontrar mecanismos que permitan la detección precoz de la enfermedad.

En este sentido es posible hacer un seguimiento del proceso que desemboca en la enfermedad mediante técnicas que identifican los biomarcadores relacionados con ella. Un biomarcador es un indicador que se puede medir ―como la concentración de una proteína― y que varía en función del avance o regresión de una enfermedad.

TEP donde se muestra un cerebro sano (arriba) y otro con la enfermedad de Alzheimer (las placas seniles aparecen gracias al empleo del compuesto B de Pittsburgh).

Una forma de emplear los biomarcadores para la detección temprana de la enfermedad consiste en suministrar un trazador radioactivo, como el compuesto B de Pittsburgh, que se une al amiloide en el cerebro del paciente. Posteriormente se obtienen imágenes mediante tomografía de emisión de positrones (TEP) y se mide la concentración proteica.

Por otro lado, la acumulación de la proteína tau se puede detectar mediante un análisis del líquido cefalorraquídeo. Este análisis también permite identificar una disminución de los niveles de beta-amiloide en el líquido a medida que los péptidos van desapareciendo del mismo para acumularse en el cerebro. La observación simultánea de una disminución de los niveles de beta-amiloide y un aumento de tau en el líquido cefalorraquídeo indican claramente el avance de la enfermedad.

Ahora, dos nuevos estudios vienen a clarificar esta situación y arrojar un poco de esperanza con miras a lograr una mejor detección temprana de la enfermedad:

Biomarcadores lipídicos

En el trabajo publicado en la revista Nature medicine ⁴ el pasado mes de marzo, el equipo del Dr. Federoff plantea un novedoso enfoque que consiste en analizar un grupo de diez fosfolípidos para la detección de la enfermedad de Alzheimer antes de la manifestación clínica de los síntomas.

Para la realización del estudio los científicos contaron con la participación de un total de 525 personas mayores de 70 años, a quienes tomaron muestras de sangre y realizaron pruebas para analizar las habilidades cognitivas y de memoria una vez al año durante los cinco años que duró la investigación. La forma de proceder con los datos consistió en realizar análisis metabolómicos sin un objetivo específico ⁵ (lo que significa que no sabían qué estaban buscando) en muestras de plasma sanguíneo de 53 participantes con deficiencia cognitiva leve o enfermedad de Alzheimer ―incluyendo a 18 que habían desarrollado síntomas durante el estudio― y 53 que permanecían bien cognitivamente hablando como grupo de control.

La sorpresa llegó cuando constataron que había diez fosfolípidos ⁶ en niveles sistemáticamente bajos en la mayoría de los participantes que sufrían un deterioro cognitivo. La conclusión a la que han llegado es que ese panel de biomarcadores “predice” la aparición de un deterioro cognitivo leve amnésico o la enfermedad de Alzheimer, logrando anticiparse a la manifestación clínica de los síntomas en 2 o 3 años con más de un 90% de precisión.

Hemos de tener presente que, como exponen con cautela en su trabajo, la relación que han encontrado es puramente estadística y son necesarios nuevos ensayos con una muestra demográfica mayor. No se conoce la procedencia de estas moléculas aunque se sabe que están presentes en las membranas celulares. El punto de partida con el que abordarán nuevas investigaciones es que estos niveles reflejan la ruptura de las neuronas.

¿Qué papel desempeñan los lípidos en el cerebro? En palabras de Guojun Bu ⁷, profesor de neurociencia en la Clínica Mayo (EE.UU.) existen datos sólidos que apuntan a que el metabolismo de los lípidos cerebrales es esencial para mantener la integridad y las funciones de las sinapsis neuronales. En este sentido, se ha constatado (en modelos con ratones) que la alteración del metabolismo de los lípidos cerebrales ocasiona un deterioro de las dendritas y de las sinapsis, así como neurodegeneración. No olvidemos que la mielina, la capa que envuelve los axones neuronales que permite la transmisión de los impulsos nerviosos está constituida, en términos generales, en un 40% por agua y, en seco, por un 70-85% de lípidos y un 15-30% de proteínas.

Por su parte, los fosfolípidos son la forma principal de lípidos que hay en las membranas celulares (incluidas las neuronas obviamente), donde juega un papel esencial la apolipoproteína E (ApoE) que analizamos más arriba. Esta proteína es uno de los principales transportadores de lípidos en el cerebro: su función es suministrar colesterol y otros lípidos a las neuronas para que mantengan las funciones sinápticas y puedan reparar los daños que se producen. En las personas que poseen la forma ApoE-ε4 se crea un fallo en esta cadena.

Biomarcadores proteicos

Otro hito importante para la detección temprana de esta enfermedad lo ha conseguido el equipo del Dr. Claudio Soto de la Universidad de Texas. Su trabajo ha demostrado que son capaces de detectar pequeños fragmentos de proteínas mal plegadas, los precursores de las placas seniles.

Las investigaciones más recientes han demostrado que el plegamiento erróneo de la proteína beta-amiloide y la formación de los nudos neurofibrilares siguen un mecanismo concreto: cuando se mezclan con la proteína equivalente, normal, los fragmentos mal plegados actúan como semillas para la formación de grupos más grandes. Este proceso genera varios productos intermedios, incluyendo oligómeros solubles y protofibrillas, antes de agruparse en placas. De hecho, se ha apuntado que los oligómeros beta-amiloide ⁸, en lugar de las grandes fibrillas amiloides, podrían ser los culpables de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.

La proteína beta-amiloide comienza su vida como una molécula solitaria pero tiende a amontonarse en un proceso que comienza en pequeños grupos que siguen siendo solubles y pueden viajar libremente por el cerebro antes de formar finalmente las placas características de la enfermedad. En un artículo publicado hace unos meses ⁹, se comprobó por primera vez que en esta forma precursora, la proteína beta-amiloide puede unirse a un receptor en las células nerviosas, poniendo en marcha un proceso que erosiona sus sinapsis con otras células nerviosas. Esto implicaría que un fragmento de la proteína beta-amiloide comienza a destruir las sinapsis antes de que se formen las placas seniles que conducen a la muerte de esas neuronas.

Por este motivo, el equipo del Dr. Soto se ha centrado en estos precursores de las placas de amiloide, los oligómeros beta-amiloide, que pueden estar circulando por nuestro cuerpo durante años o décadas antes de que surjan los primeros síntomas.

La técnica, que analiza muestras del líquido cefalorraquídeo, se ha llamado amplificación cíclica de proteínas mal plegadas (PMCA por sus siglas en inglés) ¹⁰ y funciona por medio de ultrasonidos, rompiendo estos agregados en fragmentos más pequeños que transforman las proteínas normales en anómalas, logrando imitar lo que ocurre in vivo a lo largo de décadas en un corto espacio de tiempo. El proceso se repite cíclicamente hasta obtener la cantidad de proteínas necesaria para ser detectada por técnicas convencionales.

Los investigadores destacan que con esta técnica son capaces de distinguir los pacientes con enfermedad de Alzheimer de otros pacientes del grupo control afectados por una variedad de otros desórdenes neurodegenerativos con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 92%.

Dado que lo que se analiza es el líquido cefalorraquídeo, un proceso caro y muy molesto para los pacientes, el equipo está embarcado ya en el siguiente paso que será adaptar la tecnología para su detección en sangre u orina.

El tratamiento

Paradójicamente, todavía se desconoce si la modificación de los niveles de beta-amiloide en el cerebro evitará la demencia, a pesar del conjunto importante de datos que indican la contribución de este péptido en la manifestación de la enfermedad.

Como hemos dicho, no existe aún ningún fármaco para el tratamiento del Alzheimer, por lo que cualquier medicamento que retrase la aparición de los síntomas o detenga su progresión es un buen objetivo mientras continúan las investigaciones para responder la ingente cantidad de preguntas pendientes. En la actualidad hay distintos fármacos en fase de investigación y desarrollo:

Inhibidores de las enzimas que producen beta-amiloides: la función de estos medicamentos es impedir o modificar la actividad de las enzimas que fragmentan una proteína de gran tamaño (la proteína precursora del amiloide) para convertirla en los péptidos beta-amiloides.

Vacunas o antibióticos que disuelven los beta-amiloides: inducen en el organismo la síntesis de anticuerpos que se unen al amiloide, que luego se eliminarán del cerebro. En los ensayos clínicos tanto las vacunas como los antibióticos han provocado efectos secundarios de diversa gravedad en algunos pacientes.

Inhibidores de la agregación de beta-amiloides: podrían evitar el daño en las neuronas al bloquear su unión.

Compuestos antitau: aunque menos numerosos que los dirigidos contra la ruta de los amiloides, estos fármacos adoptan diversas estrategias, como inhibir la producción de la forma tóxica de la proteína tau, o impedir que ésta forme ovillos de fibras.

Agentes neuroprotectores: diversas estrategias tratan de estimular ciertos compuestos naturales del cerebro que mejoran la salud de las neuronas. En una de ellas, se introduce un gen en el cerebro que da lugar a la síntesis de una sustancia protectora.

Queda mucho camino por recorrer, y serán necesarios grandes esfuerzos y recursos, pero está claro que el objetivo final lo merece.