Sí. Esta sería la respuesta rápida a la cuestión planteada como título de esta anotación.
El Gobierno puede obligar a que toda, o parte, de la población se someta a una vacunación frente a la COVID-19. Y puede hacerlo sin necesidad de promulgar una nueva Ley en el Congreso de los Diputados, es decir, sin necesidad de someter esta decisión al debate parlamentario que conlleva cualquier proceso legislativo –evitando al mismo tiempo el desgaste político que ello pudiera suponer–.
Hemos de señalar en primer lugar que la vacunación en España es voluntaria por disponerlo así el artículo 5.2 de la Ley 33/2011, 4 de octubre, General de Salud Pública:
Sin perjuicio del deber de colaboración, la participación en las actuaciones de salud pública será voluntaria.
Sin embargo, dicha norma recoge como excepción la existencia de «razones sanitarias de urgencia o necesidad». Estas razones, y el detalle de que se puede hacer y que no, aparecen recogidas en otra Ley Orgánica, la LO 3/1986 de 14 de abril, de medidas especiales en materia de salud pública. El artículo 3 de esta Ley, pese a ser terriblemente vago, contiene la habilitación legal para ordenar una vacunación obligatoria de la población:
Con el fin de controlar las enfermedades transmisibles, la autoridad sanitaria, además de realizar las acciones preventivas generales, podrá adoptar las medidas oportunas para el control de los enfermos, de las personas que estén o hayan estado en contacto con los mismos y del medio ambiente inmediato, así como las que se consideren necesarias en caso de riesgo de carácter transmisible.
Decía que la redacción de este artículo es difusa y vaga porque dentro de la expresión «adoptar las medidas […] que se consideren necesarias […]» cabe casi cualquier cosa.
Pero por si esto no fuera suficiente, bajo el paraguas general de la Ley Orgánica 4/1981, de 1 de junio, que regula los estados de alarma, excepción y sitio, se autoriza al Gobierno en su artículo 4 a declarar el estado de alarma cuando se afronta una crisis sanitaria como la generada por una epidemia. Así, el Gobierno podría adoptar –de nuevo– las «medidas necesarias» para hacer frente a dicha situación (según el artículo 12).
Precisamente, el del «estado de alarma» es el marco legal en el que nos hayamos sumidos actualmente, y que permitió entre otras cosas el confinamiento de toda la población en los primeros meses de este año, y ahora establece la obligatoriedad del uso de mascarillas o los llamados «toques de queda» por citar dos ejemplos.
Por lo tanto, a día de hoy bastaría la promulgación de un Real Decreto (como el dictado al inicio de la pandemia) para hacer obligatoria la vacunación general de la población contra la COVID-19.
Una vez dicho esto, no quiero detenerme aquí en el análisis de una cuestión que tiene tan enorme trascendencia social. Procede por tanto valorar otra serie de circunstancias.
[…] así como rechazamos una medicina amarga, nos resistimos a aceptar que el sufrimiento es esencial a la vida, de modo que no fluye hacia nosotros desde fuera, sino que cada uno lleva la fuente inagotable del mismo en su propio interior.
En la Grecia clásica, con Platón, Demócrito y Alcmeón de Crotona, se defendía que el cerebro debía considerarse el centro de la razón y de las sensaciones, incluida la dolorosa. De hecho, Aristóteles definió las emociones básicamente como afecciones acompañadas de placer o dolor 2. Descartes, por su parte, contemplaba la experiencia dolorosa a partir del concepto dual de la naturaleza humana (que distinguía entre el cuerpo y el alma). Para él el dolor era una percepción del alma, que podía estar originada por la acción de agentes externos al cuerpo, o bien por el propio cuerpo. De esta forma, la biología tenía la capacidad de estudiar el «mecanismo» del dolor, describir objetivamente su origen, el recorrido y el destino del estímulo doloroso.
Solemos experimentar el dolor de forma transitoria cuando lo provoca alguna enfermedad o un traumatismo. Sin embargo, para muchas personas el dolor es crónico, se ha convertido en un «compañero» que no desaparece ni con los analgésicos 3 más potentes. La situación no es sencilla ya que el dolor es un complejo «sistema de defensa», que nos avisa de que algo no funciona, y cuya percepción es subjetiva, es desagradable y posee una importante carga emocional.
La Asociación internacional para el estudio del dolor (IASP, por «International Association for the Study of Pain») puntualiza que existen dos posibles fuentes del dolor: una emocional y otra sensorial. Así, la IASP define el dolor como «una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño 4. A partir de esta definición, podemos analizar sus dos componentes principales:
El componente sensorial. Proporciona la información nociceptiva como consecuencia de la transmisión del estímulo lesivo al córtex cerebral (se trata de la sensación dolorosa en sí). Distinguimos entre el «dolor nociceptivo», que es el causado por la activación de los receptores del dolor (son los «nociceptores», de los que hablaremos más adelante) en respuesta a un estímulo (lesión, inflamación, infección, enfermedad); mientras que el «dolor neuropático» se origina por un estímulo directo del sistema nervioso central o una lesión de los nervios periféricos.
El componente emocional. Confiere al dolor un carácter único y personal –subjetivo– al originar una respuesta emocional y de conducta secundaria a la sensación dolorosa. Aquí debemos mencionar el «dolor idiopático», en el que predominan los factores psicosociales, y que suele ser característico de dolores crónicos.
Para completar lo dicho hasta ahora, me gustaría añadir otra definición –quizás más amplia– del término «dolor» que encontramos en el diccionario Dorland de medicina, y que recoge dos acepciones: 1. Uno de los signos cardinales de la inflamación; y 2. Sensación más o menos localizada de malestar, molestia o aflicción, que resulta de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Actúa como mecanismo de protección, en la medida en que induce a quien lo sufre a retirarse o apartarse de la fuente.
Clasificación del dolor y analgésicos recomendados. Fuente: Kim, et al. (2020), «All about pain pharmacology: what pain physicians should know».
La mayoría de textos que tratan sobre el dolor lo describen como un «síntoma». De hecho, la literatura recoge que se trata del principal motivo que lleva a los pacientes a acudir a los centros de atención sanitaria.
A pesar de que contamos con una variada gama de medicamentos para su tratamiento, lo cierto es que en las dos últimas décadas no se ha desarrollado un solo analgésico realmente innovador [ 1. Ver en este sentido Correll y Kissin. (2019).]. Muchos pacientes sufren esa carencia, mientras que otros deben hacer frente a los importantes efectos secundarios de aquellos con los que contamos y que complican los tratamientos prolongados. Por todo ello, el estudio de la biología del dolor y la búsqueda de medios más eficaces para el tratamiento del dolor crónico son ahora más urgentes que nunca.
Los trabajos de los científicos se están centrando, fundamentalmente, en dos parcelas relacionadas:
En primer lugar, existe un interés por comprender mejor el mecanismo por el que las señales dolorosas viajan desde los nervios hasta el cerebro, y la forma en que éste percibe esa sensación de dolor.
En segundo lugar, aumentan los estudios que tratan de desvelar el papel que algunos genes desempeñan en la regulación del dolor. Siguiendo esta vía se persigue explicar por qué algunas personas sienten y toleran el dolor de forma tan diferente.
Sintiendo el dolor
[…] limitémonos, pues, a hablar del dolor. Concedo de buen grado que sea la desgracia mayor de nuestra vida, pues soy de los que más la detestan y de los que más le huyen, por no haber tenido hasta el presente, gracias Dios, gran comercio con él; yo creo que en nosotros reside, si no el poder de reducirlo a la nada, al menos el de debilitarlo por la paciencia, y el de alcanzar, a pesar de los sufrimientos corporales, que el alma y la razón se mantengan resistentes y bien templadas.
«Ensayos», Michel de Montaigne, Libro I, capítulo XL.
Como hemos indicado, la capacidadde sentir dolor es un mecanismo de defensa del organismo que actúa para disminuir el riesgo de sufrir lesiones. Se trata de un sistema de alarma clave para la autopreservación ya que gracias a él somos conscientes de los peligros que amenazan nuestra integridad física. Para comprender su importancia, basta con imaginarnos lo complicada que sería nuestra vida sin él. Por ejemplo, la «insensibilidad congénita al dolor» es un conjunto de enfermedades hereditarias poco frecuentes que se caracterizan porque las personas afectadas no sienten el dolor. Los enfermos sufren quemaduras importantes (dado que no se percatan del daño en su piel), lesiones graves de huesos por fracturas que no detectan, úlceras en la piel por el roce o contacto continuo con superficies abrasivas, etc.
Sin embargo, el dolor no sólo puede ser «sensorial», también hay que tener presente el dolor «emocional». Este tipo de dolor se puede manifestar de muchas maneras y precisa de un abordaje especial. Por ejemplo, el compositor finlandés Jean Sibelius escribió en 1900 su Opus 20 para violonchelo y piano, titulada Malinconia, tras el fallecimiento de Kirsti, su hija más pequeña 5, a consecuencia de una epidemia de tifus. Oyendo esta pieza podemos «sentir» realmente el dolor del compositor en los «largos, desencajados e insistentes pasajes de piano y el tono intensamente sombrío e incluso irritante del violonchelo». La melancolía que emana de esta pieza sin duda nos perturba y provoca un peculiar cúmulo de emociones.
Ahora bien, siendo evidente que el dolor tiene una parte positiva, también es cierto que muchas personas sufren cuando el dolor provocado por una lesión se prolonga mucho tiempo después de que se haya resuelto la causa que lo ha originado. En estos casos el dolor se convierte en una enfermedad en sí misma.
Veamos por tanto con más de detalle cómo «sentimos» el dolor.
Acciones eferentes de los nociceptores. Un estímulo nocivo conduce a potenciales de acción en fibras nociceptivas que se propagan no sólo al sistema nervioso central sino también antidrómicamente hacia las ramas periféricas. Estos potenciales de acción antidrómica producen la liberación de neuropéptidos, como sustancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y neurocinina A (NKA). Estas sustancias pueden estimular a las células epidérmicas (1) y a las células inmunes (2) o producir vasodilatación (3), extravasación plasmática (4) y contracción del músculo liso (5). Tomado de McMahon et al. (2007).
Las señales dolorosas viajan desde la piel o los órganos internos hasta la médula espinal a través de una clase especial de neuronas sensitivas llamadas «nociceptores». Sus fibras se extienden hasta la piel, los pulmones, los intestinos y otras partes del cuerpo, y están equipadas para percibir distintos tipos de estímulos nocivos. En este sentido, la naturaleza ha adoptado una estrategia mixta. Algunos nociceptores responden a diferentes tipos de estímulos térmicos y mecánicos, y transmiten con rapidez la señal a través de fibras mielinizadas; otros en cambio están conectados a las fibras amielínicas –de transmisión más lenta– que responden a la presión, temperatura y otro tipo de estímulos (así se explican las diferentes sensaciones que producen una quemadura, una punción o un pinchazo).
Cuando estas neuronas detectan una amenaza (un corte, una quemadura etc.) envían señales eléctricas a la médula espinal. Son las fibras aferentes las que penetran en la médula espinal a través de las raíces dorsales, y terminan en las astas posteriores de la sustancia gris. Ahí contactan con las neuronas medulares que llevan la señal a las regiones cerebrales donde se transforma esa información en la percepción del dolor 6.
El cerebro, al registrar el dolor, reacciona con una señal analgésica para calmarlo. Se trata de la «vía descendente del dolor» por la que las redes neuronales del cerebro envían señales eléctricas a través de la médula espinal que desencadenan la segregación de endorfinas y otros opioides naturales. Estas sustancias bioquímicas inhiben las señales ascendentes con lo que reducen el grado de dolor percibido.
El descubrimiento de la «sensibilización central» 7, un fenómeno según el cual podría existir dolor en ausencia de una lesión desencadenante, echó por tierra la opinión de algunos médicos de que los pacientes que se quejaban de dolor sin que mediase una lesión obvia debían estar mintiendo.
Esto sucede porque el sistema de transmisión del dolor puede hipersensibilizarse a raíz de una lesión; aunque también puede descontrolarse sin razón o quedarse atrapado en un estado hipersensible mucho después de la curación de la lesión original, con lo que la señal analgésica enviada por el cerebro no consigue contrarrestar el dolor. Hablamos del dolor neuropático, la fibromialgia etc. Como hemos comentado, para estos pacientes el dolor no es un síntoma, sino una enfermedad causada por el mal funcionamiento del sistema nervioso.
Tratando el dolor
No existe objetivo más noble que aliviar el dolor y el sufrimiento.
«Tratado del dolor». Ronal Melzack.
Llegados a este punto vamos a analizar algunos de los pasos que se están dando para mejorar el abordaje terapéutico del dolor.
Diseño de fármacos que impidan la transmisión de la señal dolorosa.
Varios investigadores trabajan en el diseño de un medicamento que impida o module la transmisión de la señal del dolor. Bastaría, por ejemplo, con bloquear los receptores de glutamato, el neurotransmisor que utilizan las neuronas nociceptivas. Este neurotransmisor juega un papel importante en la modulación del dolor ya que es el principal aminoácido excitatorio del sistema nervioso central (en su condición de principal responsable de la transmisión sináptica rápida). Y en este sentido estamos de suerte ya que contamos con un fármaco que hace precisamente eso: la ketamina.
El efecto analgésico de la ketamina se conoce desde su introducción en 1966 como un anestésico general. Sin embargo, ahora se ha descubierto un nuevo objetivo molecular, concretamente su función como un antagonista del receptor NMDA (receptor excitatorio del Glutamato N-metil D-aspartato). Pese a que la ketamina se emplea cada vez más como un analgésico para el tratamiento del dolor agudo y crónico, presenta un grave inconveniente: a dosis efectivas posee efectos secundarios muy severos (entre los que se encuentran sedación, náuseas, reacciones disociativas, modificación de la conducta etc.).
Por esa razón se busca otro enfoque. Un grupo de investigadores liderado por Lucía Hipólito sabía que esos receptores NMDA se encuentran regulados a su vez por otras proteínas de la membrana de la neurona, los llamados canales pequeños de potasio (SK channels). Lo que este grupo ha logrado –en modelos de ratón– ha sido obtener un efecto analgésico potente sin los efectos secundarios ya conocidos, gracias a la combinación de fármacos que interaccionan con los canales SK a dosis subefectivas (es decir, en dosis que no provocan ningún efecto observable), con dosis subefectivas de fármacos tipo ketamina 8.
A pesar de lo prometedor de este trabajo, problemas de financiación han impedido a la Dra. Hipótito continuar con esta investigación. Esperemos que la situación cambie, o que otro grupo tome el relevo y siga los pasos de esta investigadora.
Empleo del estado emocional de los pacientes para controlar el dolor.
Como hemos visto a lo largo de esta anotación, las investigaciones sobre el dolor han confirmado que se trata de un fenómeno complejo y subjetivo, y que la forma en que sentimos el dolor depende tanto del cerebro de la persona que lo experimenta, como del momento en que lo hace. Esto significa que la traducción de las señales de los nociceptores en sensaciones dolorosas se ve influida por el estado emocional de la persona. Al mismo tiempo, el contexto emocional en el que se percibe el dolor también puede alterar cómo se experimenta (un ejemplo de esta situación sería el dolor o las molestias que tienes después de una sesión de ejercicio intenso. Es una sensación dolorosa, pero placentera al mismo tiempo).
Ahora sabemos que en el cerebro no existe un centro del dolor como tal, sino que diferentes regiones se activan como reacción a los estímulos dolorosos. Entre ellas se incluyen las redes que también participan en la emoción, la cognición, la memoria y la toma de decisiones. Es decir, un mismo estímulo puede generar un patrón de activación distinto según el momento en que se produzca, de ahí que la experiencia personal del dolor pueda variar aunque el daño sea parecido.
La neurocientífica de la Universidad de Oxford Irene Tracey y su equipo, han planteado un enfoque innovador para sacar partido a esta situación. Diseñaron un experimento para el que reclutaron a un grupo de pacientes con dolor neuropático tras una toracotomía. A todos se les dijo que recibirían un nuevo tratamiento para el dolor, cuando lo cierto es que la mitad de ellos no recibieron esa medicación. El alivio que experimentaron los pacientes de ese segundo grupo no fue más que el resultado del efecto placebo.
Es decir, estamos ante un caso en el que la mera expectativa de ver reducido el dolor se traduce en un alivio auténtico. Parece ser que el placebo activa la «vía descendente», que provoca la liberación de opioides sintetizados en el cerebro.
Otro enfoque para el control emocional del dolor es el seguido por el equipo del Dr. Andre Machado9. El Dr. Machado y su equipo implantaron microelectrodos en una zona del cerebro relacionada con el procesamiento de las emociones.
Se trata de un procedimiento similar a la estimulación cerebral profunda, utilizada para tratar algunos síntomas de la enfermedad de Parkinson como el temblor, rigidez, movimiento lento etc. Consiste en la estimulación eléctrica leve de alta frecuencia en una zona específica del tálamo, el globo pálido o el núcleo subtalámico por medio de un electrodo implantado en el encéfalo. Su función es enviar una señal eléctrica a estas áreas específicas del cerebro que controlan el movimiento, bloqueando de esta forma las señales nerviosas anormales.
Los hallazgos sugieren que el cerebro de los pacientes con dolor crónico está condicionado por la exposición constante al dolor y reacciona como si todos los estímulos fuesen potencialmente dolorosos. Este tipo de tratamiento, que aún no está autorizado de forma generalizada, permite que el cerebro empiece a distinguir de nuevo lo doloroso de lo que no lo es.
La genética también juega su papel.
Por último, los estudios genéticos también están aportando su grano de arena para comprender tanto los procesos dolorosos, como potenciales vías terapéuticas.
James Cox, genetista del University College, ha descubierto que los genes FAAH y FAAH-OUT, presentan mutaciones que reducen la descomposición de un neurotransmisor llamado anandamida, lo que contribuye a aliviar el dolor 10. Es decir, aquellas personas con esas mutaciones poseen un exceso de esta sustancia bioquímica, lo que las vuelve prácticamente inmunes al dolor (algo que hemos visto que no es tan positivo como podría llegar a pensarse). Actualmente hay varios estudios en marcha que tratan de poner a prueba diversas posibilidades para el uso terapéutico de este hallazgo.
Otro gen, SCN9A, también está implicado en la señalización del dolor. SCN9A codifica para una proteína que resulta clave en la transmisión de las señales desde las neuronas nociceptivas hasta la médula espinal. Una proteína, Nav1.7, se sitúa sobre la superficie de la neurona y hace las veces de canal para que los iones de sodio accedan al interior, permitiendo que los impulsos eléctricos de la señal dolorosa se transmitan. Las mutaciones en este gen producen versiones deformes de esta proteína, que no pueden cumplir su función. Si por ese motivo los nociceptores no pueden de conducir las señales de dolor, los pacientes no lo sienten.
Dado que esta proteína Nav1.7 sólo está presente en las neuronas sensibles al dolor, si podemos desarrollar un medicamento que cierre selectivamente ese canal, podría convertirse en un analgésico eficaz. Hasta el momento, el único efecto secundario conocido de esta condición es la pérdida de olfato.
Queda aún mucho camino para lograr verdaderos avances en la clínica, es decir, en el tratamiento eficaz y sin efectos secundarios del dolor de tantos y tantos pacientes que sufren a diario. Sin embargo, tampoco podemos dejar de lado que hay un buen número de investigadores en todo el mundo dedicados a esta tarea.
Beard, D. J., et al. (2020), «Considerations and methods for placebo controls in surgical trials (ASPIRE guidelines)». The Lancet, vol. 395, núm. 10226, p. 828-838.
Correll, D. J. y Kissin, I. (2019), «Problems with developments of breakthrough analgesics: recent history via scientometric analysis». Journal of Anesthesia History, vol. 5, núm. 2, p. 49-57.
Dorland, W. A. N. (2005), Dorland diccionario enciclopédico ilustrado de medicina. Madrid [etc.]: McGraw-Hill Interamericana de España, xxvii, 2210 p.
Fue el poeta y médico norteamericano Oliver Wendell Holmes quien sugirió que a los compuestos que suprimían el dolor se los denominara «anestésicos» (de las palabras griegas que significan «sin sensación»). Por su parte, la «analgesia» (una palabra que también proviene del griego) se define por la RAE como la «falta o disminución de las sensaciones dolorosas, que no afecta a los demás sentidos». ↩
Traducción propia de: «An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage». Ver la terminología adoptada por la IASP aquí. En una nota a dicha definición se indica que el hecho de que dolor crónico se considere como una enfermedad o un trastorno en sí mismo no hace necesario un cambio en la definición. ↩
Falleció el 13 de febrero con solo quince meses de edad. ↩
Además de estos, existen otros circuitos neuronales que intervienen en la modulación del dolor y que están implicados en sus factores afectivos y emocionales. ↩
Cuando un tejido se daña y el dolor persiste durante unos días, se producen unos mecanismos de adaptación de los nociceptores y de la respuesta nociceptiva al daño. Este proceso se llama «hiperalgesia primaria» o sensibilización periférica, y representa una acción protectora del cuerpo humano frente a posibles daños futuros. La «hiperalgesia secundaria» se refiere al proceso de incremento de la respuesta en el asta dorsal, localizado en los segmentos del procesamiento de la nocicepción. Mientras que la sensibilización periférica es temporal, la hiperalgesia secundaria o «sensibilización central» es un proceso que engloba al sistema nervioso central. ↩
Necesitamos medicamentos. La medicina progresa gracias a la continua investigación en nuevos tratamientos para los cientos de enfermedades que nos aquejan, investigación que obliga en un momento dado a realizar estudios en seres humanos para demostrar su validez y eficacia. Necesitamos comprender las causas, la evolución y los efectos de las enfermedades para mejorar nuestra forma de prevenir, diagnosticar y tratar a los pacientes. Incluso los mejores tratamientos ya autorizados, los que se han demostrado eficaces, deben ser evaluados continuamente a través de más investigación para comprobar que son seguros, eficaces, efectivos, accesibles y de calidad. Al mismo tiempo, la demanda de mejores servicios sanitarios hace necesaria una evaluación de las intervenciones disponibles (profilácticas o terapéuticas) para centrarse en las que han demostrado su efectividad, evitando usos inadecuados y reduciendo riesgos y costes innecesarios.
La herramienta necesaria para realizar estas tareas es el ensayo clínico.
¿Qué es un ensayo clínico?
Hay literalmente decenas de definiciones de ensayo clínico. Entre todas prefiero la que da Curtis Meinert 1 –quizás el mayor experto mundial en el tema– ya que pese a haberse publicado en 1985, es la más completa. Así, para Meinert, un ensayo clínico es un:
«Experimento planificado para evaluar la eficacia de un tratamiento en el ser humano, mediante la comparación de los resultados obtenidos en un grupo de pacientes tratados con un tratamiento de control, en el cual el reclutamiento, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes de los dos grupos se llevan a cabo en el mismo periodo de tiempo. Los grupos pueden determinarse por asignación aleatoria o de otro tipo. El criterio de evaluación puede ser la muerte, un acontecimiento clínico que no cause la muerte o un análisis de laboratorio. El periodo de observación puede ser corto o largo, dependiendo del criterio de evaluación».
Para poder realizar un ensayo clínico es necesario presentar una solicitud a los organismos reguladores de cada país 2. Un Comité Ético de Investigación Clínica revisa el protocolo del ensayo y da su opinión negativa o positiva. El propósito de este Comité es asegurarse de que la investigación respeta la dignidad, los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. Con esta finalidad, la mayoría de los protocolos de ensayos clínicos se redactan de acuerdo con la «Declaración de Helsinki», un conjunto de normas éticas para la investigación con seres humanos, material humano o datos de identificación personal, emitida en 1964 por la Asociación Médica Mundial y revisada en varias ocasiones (la última en 2013, que es la versión enlazada más arriba).
Una vez aprobado el protocolo se da luz verde para realizar el ensayo según sus pautas hasta su conclusión, momento en el que se recopilan los resultados. La Academia Europea de Pacientes define los resultados de un ensayo clínico como todos los datos, mediciones y análisis estadísticos generados durante el mismo y que incluyen los siguientes elementos:
Descripción de la población del estudio:número de participantes por grupo de tratamiento que han iniciado, completado o abandonado el estudio.
Datos iniciales: los efectos de un medicamento pueden variar considerablemente entre distintos grupos de pacientes. Por ese motivo es tan importante conocer los datos de todos los pacientes del ensayo –datos médicos no personales– como por ejemplo las características demográficas (edad y sexo), características físicas (peso, altura, tensión arterial, etc.) y mediciones específicas para el estudio (por ejemplo, características de la enfermedad o tratamientos anteriores).
Mediciones para determinar el efecto del tratamiento en los participantes: por ejemplo, la actividad del fármaco en un ensayo de fase II, la supervivencia de los pacientes o la calidad de vida en los ensayos de fase III 3.
Acontecimientos adversos experimentados por los participantes del estudio: por ejemplo, dolor, náuseas y otros efectos secundarios.
Toda esta información se recoge en un documento llamado «informe del ensayo clínico» (IEC, o CSR por las siglas en inglés de clinical study report) donde se describen los resultados del ensayo y se aportan pruebas para el uso en seres humanos del medicamento o intervención concreta. Por lo tanto, la información que generan los ensayos clínicos sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos es importante para que tanto los médicos como los pacientes puedan tomar decisiones fundamentadas con respecto a cuál es el más adecuado.
Llegados a este punto, creo que a nadie se le escapa la importancia de poder acceder a la información generada tras la realización de un ensayo clínico. En primer lugar, si disponemos de esta información podemos aumentar considerablemente la eficacia de la investigación médica evitando la duplicación o la repetición de trabajos. En segundo lugar, la transparencia de la información obtenida tras los ensayos clínicos es importante para garantizar la confianza en los resultados que se describen. Además –y no menos importante– el acceso a esos datos permite una revisión crítica de la información publicada y una toma de decisiones más fundamentada.
La legislación europea
Antes de 2001, cada estado miembro de la Unión Europea tenía sus propias normas y sistemas de aprobación de ensayos clínicos. Esto complicaba enormemente la investigación clínica en diferentes países al mismo tiempo debido sobre todo a las trabas burocráticas. En un intento de normalizar y armonizar estos criterios, la Comisión Europea introdujo la primera Directiva europea de ensayos clínicos (la Directiva 2001/20/CE).
Ha llovido mucho desde entonces y esta legislación ya ha sido sustituida por el reglamento sobre ensayos clínicos (Reglamento (UE) No 536/2014) cuya entrada en vigor plena se produjo el pasado 28 de mayo de 2016. Este nuevo reglamento garantiza que las reglas para realizar ensayos clínicos son idénticas en toda la UE. Las principales características del nuevo reglamento son:
Un procedimiento de solicitud simplificado a través de un único punto de entrada, el portal de la UE.
Un único conjunto de documentos que preparar y presentar para la solicitud.
Un procedimiento armonizado para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
Definición de plazos estrictos para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
La participación de los comités de ética en el procedimiento de evaluación de acuerdo con la ley nacional del estado miembro en cuestión pero dentro de los plazos generales definidos por el reglamento.
Procedimientos de informes simplificados, que evitarán que los promotores deban presentar información prácticamente idéntica por separado a distintos organismos y diferentes estados miembro.
Mayor transparencia para los ensayos clínicos y sus resultados. [énfasis añadido]
Control dentro de los estados miembros y en otros países para garantizar que las reglas de los ensayos clínicos se están supervisando y aplicando correctamente.
El registro de los ensayos clínicos
Ya hemos apuntado lo importante que es el poder acceder a la información sobre los ensayos clínicos y sus resultados. En este sentido, diversas organizaciones participan en iniciativas para promover o requerir el registro y la publicación en línea de esa información.
En Europa, la base de datos europea de ensayos clínicos (EudraCT) de la Agencia Europea de Medicamentos incluye información sobre todos los ensayos clínicos realizados en Europa. Desde julio de 2014, esta base datos incluye además resúmenes de los resultados de los ensayos a disposición del público general. En el caso de los ensayos realizados en la UE después del 1 de enero de 2015, todos estos resultados se deben publicar con independencia de las implicaciones positivas o negativas del ensayo.
Por su parte, la Organización Mundial de la Salud (OMS), mediante su plataforma de registros de ensayos clínicos (ICTRP), establece normas internacionales para el registro y la publicación de todos los ensayos clínicos. Por último, en Estados Unidos, el registro ClinicalTrials.gov funciona de forma similar.
En la actualidad, cualquier entidad (empresa pública o privada) que retenga sin hacer públicos los informes de los ensayos clínicos infringe múltiples códigos y regulaciones, incluida la Declaración de Helsinki que hemos indicado, el Reglamento de la UE y la Ley de Enmienda de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) de 2007. Sin embargo, una cosa es el incumplimiento, y otra muy diferente que se imponga un castigo por ello (de hecho, un estudio reciente ha demostrado que más de la mitad de los ensayos registrados en ClinicalTrials.gov no incluían los resultados, y aunque la FDA tiene capacidad para imponer multas de 10.000 dólares al día por ese incumplimiento, aún no se han impuesto).
La labor de +AllTrials
Para remediar esta situación se creó +AllTrials. Uno de los fundadores y cabeza visible de esta iniciativa es Ben Goldacre, médico y afamado escritor y divulgador. El objetivo de +AllTrials es conseguir que se registren y se hagan públicos los resultados de todos los ensayos clínicos (hay que señalar que con los ensayos no solo se prueban medicamentos sino también técnicas quirúrgicas, instrumental etc.) porque la situación actual es realmente grave. Por ejemplo, los ensayos clínicos con resultados negativos tienen el doble de posibilidades de no ser publicados en comparación a los que obtienen resultados positivos. Esto implica que quienes tienen que tomar decisiones cruciales para la salud pública no tienen a su disposición toda la información sobre los riesgos y beneficios de los tratamientos que usamos cada día. Además, los pacientes que se presentan voluntarios a esos ensayos esperan que los resultados sean útiles para los médicos y también para los investigadores que están estudiando la enfermedad.
Pues bien, hace unos días se ha publicado en la revista British Medical Journal la primera auditoría sobre transparencia realizada a 42 compañías farmacéuticas. El objetivo de este trabajo ha sido identificar las «Políticas de transparencia» de las principales compañías en relación a los ensayos clínicos, obtener datos estructurados de los compromisos de cada una de ellas y valorar su concordancia con las guías éticas y profesionales de la propia industria impuestas por los diferentes reguladores 4.
Este estudio ha sido posible porque las compañías han adoptado unos compromisos –en muchas ocasiones tras multas millonarias impuestas por los tribunales– en relación con el registro y posterior publicación de los ensayos clínicos que realizan, dando así cumplimiento a la legislación internacional que, de forma somera, hemos expuesto más arriba.
Para facilitar la compresión de tanta información y hacerla más accesible, los autores han creado una página web donde se pueden examinar todos los datos tanto en bruto como de forma estructurada. Al mismo tiempo, han realizado una clasificación para cada compañía según una puntuación obtenida en función del cumplimiento de todos esos compromisos (explicaremos esto con más detalle más abajo).
Los investigadores quisieron incluir 50 compañías: las 25 principales compañías por ventas globales y una selección arbitraria de 25 compañías más pequeñas. De la lista se excluyó a Baxter porque ya no fabrica productos farmacéuticos, y a Teva porque se dedica principalmente a fabricar genéricos. Además, durante el periodo que duró la auditoría, 6 compañías pequeñas dejaron de existir –debido principalmente a fusiones– lo que deja el total de empresas auditadas en 42 (veintidós con sede en la Unión Europea, trece en EE.UU., seis en Japón y una en Canadá). De todas ellas, cuarenta compañías (95%) tenían una Política de transparencia accesible de forma pública a través de sus páginas web.
Para poder realizar una clasificación, los autores fijaron un estándar de referencia –el máximo de transparencia que una compañía debería cumplir– referido a cuatro aspectos:
Todos los ensayos clínicos deben registrarse cumpliendo los requisitos del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE), de la Organización Mundial de la Salud y los incluidos en la legislación internacional. El registro es el nivel básico de transparencia: la inscripción en un registro o base de datos accesible por el público permite saber que el ensayo existe además de ofrecer otra información importante como el tipo de intervención y la población de pacientes. Es cierto que registrar un ensayo no garantiza que se divulguen los resultados más tarde, pero sí permite a los investigadores identificar los ensayos que se han completado como un paso previo a saber si finalmente los resultados se hacen públicos.
Los apartados de métodos y resultados de los ensayos clínicos deben publicarse –al menos en forma resumida– en el plazo de 12 meses tras la conclusión del ensayo. La publicación puede hacerse en revistas académicas o como tablas estructuradas de información en los propios registros públicos.
Los IECs deben hacerse públicos. Ya hemos explicado que los informes de los ensayos clínicos son documentos extensos, a veces de miles de páginas, que se redactan por exigencia legal previa a la autorización del ensayo y según un formato estandarizado.
Y por último, los datos individuales de pacientes (IPD, por las siglas en inglés de individual patient data) deben estar disponibles para los investigadores que lo soliciten. Se trata de los datos brutos recopilados durante la realización del ensayo clínico y que contienen información detallada sobre cada participante. Acceder a estos datos aumenta el riesgo de poder identificar a los pacientes que se han sometido al ensayo bajo la condición del anonimato, por lo que no suelen hacerse públicos. La forma de acceder a esta información, importante para labores de investigación, es hacerlo a través de diferentes mecanismos de acceso controlado.
Con estos requisitos como referencia, los auditores han creado un sistema de puntuación con el que han valorado cada compañía (con un máximo alcanzable de 2000 puntos, puedes verlo detallado aquí) en función de si se cumplían los compromisos en cada uno de los cuatro bloques mencionados.
Los resultados
La tabla 1 (que hemos traducido para facilitar la comprensión) muestra la proporción de las compañías que cumplen cada uno de los criterios de transparencia. De 23 compañías elegibles de las mayores 25 compañías por ingresos, 21 tenían el compromiso de registrar todos los ensayos, 15 (65%) registraban los ensayos pasados, y 2 (9%) llevaron a cabo una auditoría interna para comprobar el cumplimiento de esos compromisos. 22 compañías (96%) tenían el compromiso de hacer disponibles los resúmenes de los resultados, y 17 (74%) lo mantenían incluso en relación a los ensayos pasados; sin embargo –y estos son dos datos muy importantes– las respectivas «Políticas de transparencia» no especificaban cuándo debían hacerse públicos, y solo 6 (26%) compañías incluían los ensayos sobre uso de medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas y fuera de indicación (off-label).
Respecto a los informes de los ensayos, 22 compañías (96%) tenían el compromiso de hacer públicos los informes de los ensayos una vez finalizados, de las cuales 21 ofrecían alguna forma de acceso (17 bajo petición y 2 mediante sinopsis). Por último, 22 compañías (96%) tenían el compromiso de compartir los datos individuales de pacientes. La tabla 2 enumera todas las compañías analizadas y los documentos sobre transparencia de cada una, y muestra de forma resumida si cumplen o no los compromisos descritos.
En lo tocante a las compañías farmacéuticas más pequeñas, lo que este trabajo demuestra es que asumen menos compromisos de transparencia que las más grandes.
Conclusiones
Con una única excepción (la de remitir los resultados de los ensayos a una revista científica a los 12 meses de su conclusión) al menos una empresa cumplió todos los aspectos del estándar de transparencia, lo que demuestra que estos compromisos son objetivos realistas y que no existen impedimentos reales para que todas las compañías los puedan cumplir. Sin embargo, muchas carecen aún de compromisos en cuestiones básicas como el registro de los ensayos y el deber de compartir un resumen –al menos– de los resultados obtenidos.
Mientras que las compañías más grandes tienen Políticas más completas, sólo un 71% de todas las compañías estudiadas tienen el compromiso de registrar todos los ensayos, el nivel más básico de transparencia; y el mismo 71% tiene el compromiso de compartir los resultados. De forma casi unánime, las Políticas de transparencia no incluyen los ensayos con medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas y fuera de indicación, a pesar de que ese uso es común en la práctica clínica y se promueve de forma ilegal por las compañías como se ha demostrado en recientes y sonados fallos judiciales. Por último, solo el 52% de las compañías incluyen los ensayos clínicos en fase IV dentro de sus Políticas de transparencia.
Aunque hemos dicho que el 71% de las empresas tienen el compromiso de registrar los ensayos y hacer públicos sus resultados, la fecha en que ha comenzado a aplicarse en la práctica esta regla de transparencia es tan reciente que han quedado excluidos la mayoría de los ensayos realizados con los medicamentos que se usan actualmente como tratamientos.
También los investigadores han observado varias deficiencias en las Políticas de transparencia que no se habían identificado con anterioridad. Por ejemplo, muchas compañías permiten el acceso a los informes de los ensayos clínicos cuando el tratamiento se aprueba finalmente de forma conjunta tanto en la UE como en EE.UU.: esto significa que el IEC no será accesible cuando el medicamento se apruebe sólo en la UE, o en EE.UU., o para aquellos comercializados en África pero no aprobados en la UE y EE.UU. Esto es especialmente grave dado que los tratamientos que son rechazados por un regulador son los que con más probabilidad tienen un balance de riesgo/beneficio más ajustado, y por tanto, donde el acceso a los métodos y los resultados de esos ensayos clínicos es más importante.
En definitiva, tras lo dicho hasta ahora salta a la vista un hecho muy importante. Esta auditoría no ha tratado de comprobar el cumplimiento efectivo y real de las «Políticas de transparencia» de cada compañía. Esto sería un trabajo muy complejo, costoso y difícil de llevar a cabo en la práctica.
Sin embargo, aún con esta limitación, el ejercicio de comparar los compromisos de transparencia que las compañías asumen públicamente puede usarse por ellas mismas para revisar su forma de actuar y para saber si los que han adoptado pueden mejorarse. Además, estos resultados también pueden usarse por los propios reguladores, los grupos de pacientes, los inversores privados y demás trabajadores de los sistemas de salud para que propongan mejoras en aquellas compañías que mantengan «Políticas de transparencia» menos exigentes.
Llamados «autoridades competentes» en el marco de la Unión Europea. ↩
Para saber más sobre las distintas fases de un ensayo clínico accede aquí. ↩
En este sentido, también se han analizado las Políticas de transparencia sobre ensayos clínicos que «recomiendan» tanto la Asociación Europea de la Industria Farmacéutica Innovadora (EFPIA) como su homóloga americana, PhRMA. ↩
Esta anotación participa en la convocatoria que han organizado Obertament y la editorial Next Door Publishers para el 7 de abril, con el objetivo de visibilizar la realidad de la depresión y luchar contra el estigma.
La Organización Mundial de la Salud –en adelante OMS–, con ocasión de la celebración del Día Mundial de la Salud el próximo 7 de abril, ha decidido dar visibilidad a la depresión.
Creo que el primer mensaje que tenemos que lanzar cuando hablamos de la depresión es que se trata de una enfermedad que puede afectar a personas de todas las edades y condición social. Si algo hemos aprendido gracias a los avances en el conocimiento y manejo de los trastornos mentales, es que éstos pueden afectarnos a cualquiera de nosotros a lo largo de nuestra vida, sin importar nuestro nivel cultural, socioeconómico o lugar de procedencia. Ser conscientes de esta realidad nos permitirá al mismo tiempo estar alertas y ser capaces de detectar los primeros indicios en cualquier familiar o amigo cercano.
Tal como la define la OMS, «la depresión es una enfermedad que se caracteriza por una tristeza persistente y por la pérdida de interés en las actividades con las que normalmente se disfruta, así como por la incapacidad para llevar a cabo las actividades cotidianas, durante al menos dos semanas». Entre los síntomas más comunes destacaremos la pérdida de energía, cambios en el apetito, necesidad de dormir más o menos de lo normal y disminución de la concentración; llegando en los casos más graves a mostrar sentimientos de inutilidad, culpabilidad o desesperanza y pensamientos de autolesión o suicidio. Y es que en los casos más graves, la depresión puede desembocar en el suicidio, que actualmente es la segunda causa de muerte entre las personas de 15 a 29 años de edad –con alrededor de 800.000 casos contabilizados cada año.
Por eso es tan importante que las personas afectadas, bien sea por ellas mismas o con el apoyo y ayuda de sus familiares y amigos, acudan a los centros sanitarios para ser correctamente diagnosticadas y tratadas. Y digo esto porque, ya sea por falta de recursos o por un diagnóstico equivocado, más de la mitad de los afectados en todo el mundo (y más del 90% en muchos países) no recibe un tratamiento a pesar de que contamos con tratamientos muy eficaces.
Detección precoz
Pero, ¿qué pasaría si contásemos con un método que nos permitiera predecir la aparición de episodios depresivos?
Para responder a esta pregunta se diseñó un estudio multicéntrico 1 denominado «prueba para predecir la respuesta al tratamiento de la depresión» (PReDicT por las siglas en inglés de Predicting Response to Depression Treatment test) cuyo objetivo principal era el de combinar la información genética y la ambiental para intentar predecir la aparición de episodios depresivos en el área de la atención primaria. De este modo, al facilitar a los médicos de familia –que es el primer escalón de los sistemas sanitarios– un sistema eficaz para detectar la posible aparición de la depresión, permitimos que puedan intervenir rápidamente y evitar, en muchos casos, la manifestación de la enfermedad. La idea de este estudio se basaba en tratar de emular los instrumentos con los que actualmente cuentan los médicos de familia para predecir por ejemplo el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular.
Lo primero que hicieron los investigadores fue estudiar las causas de la depresión: hay factores de tipo social (como bajos ingresos económicos, estrés laboral, experiencias de discriminación o aislamiento social), factores biológicos o genéticos (antecedentes familiares, genes de riesgo), factores psicológicos y factores de tipo bioquímico y hormonal. Todos ellos intervienen en diferentes grados, arrojando un perfil único en cada persona. Así, de 39 factores de riesgo bien conocidos en la literatura médica, los investigadores apuntan a que 12 son los más importantes. En concreto, en la población española los factores de riesgo incluyen eventos personales o vivencias del pasado: edad, sexo (ser mujer), menor nivel de estudios, abusos físicos en la infancia y haber tenido depresión en el pasado. Por otro lado, también se incluyen factores de riesgo actuales: peor calidad de vida física y mental; tomar actualmente medicación para el estrés, ansiedad o depresión; insatisfacción con el trabajo no remunerado; percibir problemas graves en personas cercanas; e insatisfacción con la convivencia en el hogar.
En España, los resultados del estudio se publicaron en 2011 en el Journal of Psychological Medicine2. Este trabajo ha permitido desarrollar una «calculadora de riesgo de depresión», que ha demostrado tener una excelente validez y precisión en hacer sus pronósticos. Gracias a ello, disponemos de un cuestionario –que podemos realizar en la página web– que informa a los médicos de la posibilidad de que una determinada persona que no padece depresión ahora, la pueda desarrollar dentro del año siguiente. Se trata de una herramienta que está permitiendo afrontar el problema antes incluso de que llegue a manifestarse.
Mejora en los tratamientos
Pero la labor de los investigadores no termina con una detección precoz o un buen diagnóstico. Uno de los pilares fundamentales para lidiar con esta enfermedad es facilitar a los pacientes un tratamiento adecuado y eficaz para lograr revertir la situación.
Dos trabajos publicados recientemente en el American Journal of Psychiatry abordan precisamente esta cuestión.
En el primero de ellos 3, investigadores de la Universidad de Emory han confirmado que los patrones específicos de la actividad cerebral pueden ser útiles a la hora de que los médicos decidan si la psicoterapia o la medicación antidepresiva es el tratamiento más eficaz para lograr una remisión de la depresión. Estamos hablando que un análisis de este tipo permitirá prescribir tratamientos personalizados que serán más eficaces.
Hace unos años se comprobó que algunas personas con depresión que no respondían al tratamiento con antidepresivos veían mejoras en su situación clínica gracias a la estimulación magnética transcraneal (EMT). Los científicos demostraron que la EMT corregía la conectividad neuronal 4. Todos poseemos determinadas regiones en nuestro cerebro que se muestran activas aun estando en reposo (es la llamada «red neuronal por defecto»). Pues bien, en personas con depresión se ha visto que existe una hiperconexión en estas áreas. Dado que estas áreas regulan la atención interna, se cree que la conectividad extra puede tener que ver con los pensamientos reiterativos propias de dicho trastorno.
Para testar esta idea y buscar el tratamiento más adecuado, los investigadores de la Universidad de Emory asignaron aleatoriamente a los pacientes a 12 semanas de tratamiento, bien con medicamentos antidepresivos o con terapia cognitivo-conductual (TCC). Para comprobar si el resultado de la TCC o la medicación dependía del estado del cerebro antes de iniciar el tratamiento, los pacientes se sometieron a una exploración mediante resonancia magnética funcional.
La resonancia magnética se utilizó para establecer el grado de conectividad entre un importante centro de procesamiento de emociones (la corteza cingulada subcallosa) y otras tres áreas del cerebro (tal y como sugerían los trabajos previos). De los 122 participantes, 58 lograron una remisión (una puntuación de ≤ 7 en la escala de evaluación de la depresión de Hamilton) entre las semanas 10 y 12; y 24 experimentaron un fracaso en el tratamiento.
Examinando la conectividad funcional de las regiones cerebrales se demostró que una conectividad positiva lograba una remisión de la depresión gracias a las terapias cognitivo-conductuales, y un fracaso tomando antidepresivos. Por el contrario, la conectividad negativa conseguía una remisión gracias a los antidepresivos y un fracaso con la psicoterapia.
Por lo tanto, los pacientes que presentaban una conectividad positiva entre estas regiones del cerebro eran significativamente más propensos a lograr la remisión de la depresión con TCC, mientras que los pacientes con una conectividad negativa o ausente tenían más probabilidades de mejora con medicamentos antidepresivos.
Lo que sugieren estos resultados es que para afrontar eficazmente el problema y establecer el mejor tratamiento debemos identificar las características biológicas específicas de los pacientes y no confiar tanto en sus síntomas o sus propias preferencias acerca de qué tratamiento seguir.
El segundo estudio aparecido en el American Journal of Psychiatry5, pensado como un complemento del anterior, evalúa la eficacia de la terapia cognitivo-conductual (TCC) y de dos medicamentos antidepresivos (escitalopram y duloxetina) en pacientes con depresión mayor. Además, analiza el posible efecto moderador que puede tener el que los pacientes elijan uno u otro tipo de tratamiento.
Se sometieron al estudio personas de entre 18 y 65 años con depresión mayor (y sin tratamiento previo) que fueron asignados al azar a 12 semanas de tratamiento bien con escitalopram (10-20 mg/día), duloxetina (30-60 mg/día) o TCC (16 sesiones de 50 minutos de duración). Antes de ser asignados a uno de estos tratamientos, los pacientes manifestaron si preferían la medicación, la TCC o no tenían ninguna preferencia.
Un total de 344 pacientes participaron en el estudio, con una puntuación media en la tabla HAM-D de 19,8. Tras el análisis de los resultados, se comprobó que la media estimada de disminución en la puntuación de Hamilton no difería significativamente entre los diferentes tratamientos (TCC: 10,2; escitalopram: 11,1; duloxetina: 11,2). Del mismo modo se comprobó que los pacientes que recibieron el tratamiento que habían escogido tenían más probabilidades de completar el ensayo, pero no de lograr una remisión.
En definitiva, se ha constatado que las preferencias por un tratamiento que tienen los pacientes no modifican significativamente los síntomas tras someterse al mismo.
Mensajes generales
Para terminar esta anotación me gustaría que tomaran conciencia de los mensajes que la campaña de la OMS pretende hacer llegar a la sociedad. Tomemos conciencia de ellos y apoyemos la investigación científica para que seamos capaces de poner remedio a tanto dolor.
La depresión es un trastorno mental común que afecta a personas de todas las edades y condiciones sociales y de todos los países.
El riesgo de padecer depresión se ve agravado por la pobreza, el desempleo, acontecimientos vitales como la muerte de un ser querido o la ruptura de una relación, la enfermedad física y los problemas provocados por el alcohol y las drogas.
La depresión provoca angustia mental y puede afectar a la capacidad de las personas para llevar a cabo incluso las tareas cotidianas más simples, lo que tiene en ocasiones efectos nefastos sobre las relaciones con los familiares y los amigos.
Una depresión no tratada puede impedir que la persona afectada trabaje y participe en la vida familiar y comunitaria.
En el peor de los casos, la depresión puede provocar el suicidio.
La depresión se puede prevenir y tratar de manera eficaz. El tratamiento suele consistir en terapia de conversación, medicación antidepresiva o una combinación de ambos métodos.
La superación de la estigmatización que suele acompañar a la depresión contribuirá a que un número mayor de personas reciba ayuda.
Hablar con una persona de su confianza puede ser un primer paso para curarse.
Notas
Un estudio multicéntrico es un estudio clínico que se lleva a cabo en más de una institución médica. ↩
Los lectores de este blog ya sabréis que tengo un especial interés en conocer todos los avances que se producen en relación con la fiebre mediterránea familiar (FMF). Esta enfermedad es un desorden autoinflamatorio sistémico caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, serositis 1, sinovitis 2 y, en algunos casos, por inflamaciones cutáneas. Esta inflamación viene acompañada generalmente de una crisis de dolor abdominal autolimitada.
Pues bien, hoy voy a analizar un interesantísimo trabajo publicado hace escasos días en la prestigiosa revista Expert Opinion on Biological Therapy y que aporta novedades importantes en los tratamientos disponibles para la enfermedad.
Hasta hace poco tiempo, el único tratamiento para la FMF consistía en la toma de un comprimido: colchicina. La colchicina se comercializa en España bajo la presentación Colchimax (que une a la colchicina la dicicloverina hidrocloruro, un antidiarréico que trata de contrarrestar el principal efecto secundario). La dosis normal es de 1,2 a 2,4 mg al día en adultos, pudiendo incrementarse o reducirse en 0,3 mg al día en función de la eficacia o los efectos secundarios. La toma de este medicamento es para toda la vida ya que no solo controla los brotes de la enfermedad sino que elimina el riesgo de sufrir amiloidosis, la manifestación más grave que, en ocasiones, puede llevar a la muerte del enfermo. Debemos añadir que la seguridad y eficacia de este fármaco es muy alta.
Sin embargo, se da la circunstancia de que entre un 5 y un 10% de los pacientes con FMF son resistentes –no responden bien– al tratamiento con colchicina; resistencia que se define clínicamente cuando se sufre al menos una crisis al mes a pesar de mantener un tratamiento diario con 2 mg o más del fármaco. Existen varias hipótesis acerca del mecanismo de acción de la colchicina y recientemente se ha demostrado que suprime la activación de la caspasa-1, bloqueando la conversión de pro-IL-1β (proteínas precursoras activas de la interleucina-1β) en IL-1β. 3.
Durante décadas éste fue el único tratamiento conocido, pero los descubrimientos relacionados con la principal causa de la enfermedad, la alteración del inflamosoma, así como el papel de la pirina en la regulación de la activación de la IL-1β como la citocina más importante involucrada en la patogénesis de la FMF, llevaron a los investigadores a plantear la posibilidad de bloquearla mediante un antagonista.
Actualmente disponemos de tres tratamientos biológicos que actúan como antagonistas para la IL-1β: anakinra, rilonacept y canakinumab. Estos medicamentos son agentes inmunosopresores cuya función es la de bloquear la actividad biológica de la IL-1β producida naturalmente, con lo que ataca la base de la reacción inflamatoria.
Distintos tratamientos para la FMF
Hasta la fecha se han realizado pocos ensayos controlados acerca de la eficacia de estos tratamientos 4. Y comprobar el estado de la cuestión ha sido la labor que han emprendido los Doctores Haviv y Hashkes que han realizado una búsqueda bibliográfica de tratamientos donde se han empleado antagonistas de la IL-1β en enfermos con FMF –en particular de canakinumab, un anticuerpo humanizado de la IL-1β– mediante una búsqueda en tres bases de datos científicas (PubMed, Medline y Scopus) desde el año 2001 (cuando comenzó la comercialización de anakinra); así como en las actas de los más importantes congresos reumatológicos desde 2011 (para contabilizar los estudios no publicados aún).
Pero antes de entrar en detalles y para comprender en profundidad lo que vamos a exponer, tenemos que saber qué es un ensayo clínico, qué es un protocolo así como otros aspectos relevantes de la investigación sobre nuevos tratamientos para las enfermedades.
Según el artículo 2 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, un ensayo clínico es «toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia». Más allá de los defectos gramaticales de esta definición, vemos que un ensayo clínico es una forma de obtener datos casi reales en pacientes casi reales acerca de la forma de actuar de un determinado medicamento, con el objetivo de interpretarlos y respaldar o no la continuidad del plan de investigación.
Para ello, se hace preciso contar con un protocolo, que es el «documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo».
En este sentido, conviene saber que hay diferentes tipos de estudios (sólo mencionaremos los relevantes a efectos de esta anotación):
Estudios de casos. Los casos (pacientes con una determinada enfermedad) son seleccionados por el investigador entre un grupo de pacientes disponibles. Además de este grupo, se puede seleccionar un segundo (o más) grupo de individuos sanos que servirán como controles. Una vez identificados los casos y los controles, se miden los resultados buscados de forma retrospectiva.
Ensayo controlado. En un ensayo controlado, la exposición al fármaco bajo evaluación se compara frente a un grupo de control que recibe un placebo. La asignación de los pacientes a uno u otro grupo se hace de forma aleatoria, es decir, los pacientes se distribuyen u organizan al azar. Destacamos aquí el término inglés double-blind que, siguiendo a Pablo Mugüerza 5, traducimos como «enmascaramiento doble» mejor que la más extendida «doble ciego»: Se trata de ensayos donde ni los pacientes ni el investigador conocen el tratamiento que se administra a cada grupo. Es decir, el elenco de participantes sabe que existe un fármaco y un placebo, pero lo que no sabe ninguno es a qué paciente se ha asignado cada cual. Decir también que el ensayo clínico ideal incluye al menos dos grupos de pacientes. Uno recibe el tratamiento evaluado (es decir, el grupo experimental), y el otro recibe un placebo u otro tratamiento con el que se pretende comparar el primero (grupo de referencia).
Con lo dicho hasta ahora, podemos comprender que el diseño más apropiado para establecer una relación de causalidad entre un medicamento y un efecto positivo (o negativo) para el tratamiento de una enfermedad es el de ensayo controlado que disponga de un protocolo bien formulado.
Por último, conviene tener en cuenta que un ensayo clínico se divide en diferentes fases o estadios 6:
Fase I: Constituye el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios que proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del medicamento en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes, y servirán para establecer la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.
Fase II: Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobre la eficacia del fármaco, establecer la relación dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos.
Fase III: Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realiza con una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la población general a la que irá destinado el medicamento.
Fase IV: Son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización. Podrán ser similares a los descritos en las fases I, II, III si estudian algún aspecto aún no valorado o bajo condiciones de uso distintas de las autorizadas (por ejemplo, una nueva indicación).
Los resultados del primer estudio de casos en el que se utilizó un antagonista de la IL-1β como terapia para la FMF se publicaron en 2007: se empleó anakinra para tratar un paciente resistente a la colchicina. La primera publicación de un estudio controlado iba referida al uso de rilonacept, un receptor soluble de la IL-1β que la «atrapa» impidiendo su actuación.
En la mayoría de los casos, la administración de anakinra tuvo un efecto dramático en cuestión de horas o días, mientras que las proteínas de fase aguda se normalizaron en una semana. Sin embargo, no todos los pacientes respondieron por completo. Un estudio francés denominado MAIL1 (Maladies Auto-inflammatoires et Anti-IL-1) expuso una tasa de respuesta parcial del 46,2%.
Por su parte, el equipo del Dr. Ben-Zvi ha realizado un ensayo cuyos resultados aún no se han publicado (fue comunicado este mismo año 2016 en un congreso de la especialidad). Se trata de un ensayo controlado de cuatro meses de duración, con enmascaramiento doble, aleatorizado y comparativo con placebo, donde participaron 25 pacientes de FMF resistentes a la colchicina. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes adultos FMF (con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años), que cumplieran con los criterios de Tel-Hashomer para el diagnóstico de FMF, con dos mutaciones en el gen MEFV, y que sufrieran al menos un ataque febril al mes a pesar de recibir ≥2 mg al día de colchicina.
Doce pacientes recibieron anakinra (100 mg al día) y el resto recibieron un placebo. La tasa de ataques, el resultado principal buscado con el ensayo, fue significativamente menor en el grupo experimental (cuyos miembros recibieron el medicamento) que en el de referencia (1,7 ± 1,7 frente a 3,5 ± 1,9 ataques por mes y paciente, respectivamente). Siete pacientes abandonaron el estudio antes de tiempo (todos recibieron placebo). La calidad de vida fue significativamente mejor en el grupo experimental y no se registraron eventos adversos graves.
En lo tocante al canakinumab, en 2011 se publicaron los primeros estudios de casos (case reports en inglés) acerca de su utilidad como tratamiento para la FMF. Acto seguido se pasó a ensayos en fase II (anunciados en 2014 y 2015 y con dos grupos, uno de niños y otro de adultos) cuyo éxito permitió pasar a un ensayo en fase III: un ensayo con enmascaramiento doble, aleatorizado y comparativo con placebo en pacientes con FMF resistentes a la colchicina.
El canakinumab como tratamiento para la FMF
Canakinumab (ACZ885, Ilaris®; Novartis Pharma, Basilea, Suiza) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado 7 que actúa como antagonista de la IL-1β. Este fármaco ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos estadounidense (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) y la artritis idiopática juvenil sistémica. También ha sido aprobado por la EMA para tratar los síntomas de la artritis gotosa, cuando otros fármacos no son tolerados, están contraindicados o no tienen un efecto adecuado.
Analizamos a continuación la situación clínica de este medicamento:
Estudio de casos y series de casos: El canakinumab ha sido una opción de tratamiento eficaz para la gran mayoría de los pacientes tratados, aunque algunos pacientes sólo tuvieron una respuesta parcial, sobre todo cuando se administró con una frecuencia inferior a una inyección cada cuatro semanas.
Ensayo en fase II 8: Se trató de ensayos de seis meses de duración, sin enmascaramiento y con un solo grupo. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: diagnóstico de FMF de acuerdo con los criterios de Tel-Hashomer; dos mutaciones documentadas en el exón 10 del gen MEFV (salvo dos pacientes heterocigotos que fueron admitidos en la cohorte de Turquía) y ataques con una frecuencia media de ≥1 por mes durante los tres meses anteriores a la selección, a pesar de seguir un tratamiento con ≥1-2 mg al día de colchicina, durante al menos tres meses. Tras un seguimiento, los participantes que sufrieron uno o más ataques de FMF confirmados por el investigador durante los 30 días del periodo de experimentación, fueron seleccionados para recibir el tratamiento, que consistió en tres inyecciones subcutáneas de canakinumab (2 mg/kg, máximo 150 mg) cada cuatro semanas, mientras mantenían su tratamiento con colchicina de forma habitual.
Ensayo en fase III: El diseño y los resultados de los ensayos en fase III no se han publicado aún de forma completa, de ahí que sólo podamos conocer aquellos resultados cualitativos publicados en forma de resumen o póster en los congresos de la especialidad.
Este estudio internacional con enmascaramiento doble, aleatorizado y comparativo con placebo ha logrado inscribir a más de 200 participantes, aunque bajo un protocolo general para tres enfermedades: Deficiencia de Mevalonato Quinasa, Síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TRAPS) y enfermos de FMF resistentes a la colchicina. Los criterios clave de elegibilidad en relación con la FMF eran: pacientes con dos o más años de edad, con al menos una mutación en el exón 10 del gen MEFV, y con crisis periódicas a pesar del tratamiento con colchicina.
El estudio se dividió en 4 periodos:
Un período de cribado o selección de hasta 12 semanas.
Un periodo fundamental aleatorizado, con enmascaramiento doble, y comparativo con placebo, con grupos en paralelo 9 de 16 semanas de duración. Los pacientes se asignaron al azar 1:1 para recibir 150 mg canakinumab 10 o un placebo cada cuatro semanas.
Un periodo de retirada aleatorizada del tratamiento para los pacientes que respondían bien al mismo de 24 semanas.
Un periodo de extensión del tratamiento sin enmascaramiento.
El objetivo principal del ensayo fue comparar los grupos que habían recibido canakinumab y aquellos que recibieron placebo para obtener la proporción de participantes que habían dejado de tener crisis dentro de los 15 días desde el inicio del tratamiento, así como nuevas crisis en las 16 semanas siguientes. Los objetivos secundarios incluían la proporción de pacientes con brotes mínimos en la semana 16, la proporción de pacientes con niveles de proteína C reactiva y niveles de proteína amiloide sérica normales en la semana 16 11. La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó utilizando herramientas similares a los ensayos en fase II.
Sólo disponemos de los resultados del segundo periodo donde, de manera significativa, hubo una proporción mayor de pacientes tratados con canakinumab que alcanzaron el objetivo principal y se consideró que respondían bien al tratamiento frente a los que recibieron placebo. También se han alcanzado todos los objetivos secundarios.
No se han descrito efectos adversos entre los pacientes de FMF tratados con canakinumab, aunque debemos tener presente que el número de pacientes analizados es aún pequeño, y el nivel de seguimiento en el tiempo relativamente corto. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis (resfriados) y síntomas gastrointestinales. Otros efectos secundarios comunes incluyen gripe y dolor de cabeza.
Conclusiones
De los tres medicamentos anti-IL-1β disponibles en el mercado (anakinra, rilonacept y canakinumab), el más cómodo para el paciente es canakinumab debido a su larga semivida y la facilidad de uso (recordemos que basta una inyección subcutánea cada cuatro semanas aproximadamente). Esta cuestión es especialmente relevante para una enfermedad genética que puede necesitar tratamiento de por vida.
En cualquier caso, es necesario definir la dosis y el intervalo de administración óptimos. En aquellos pacientes que no responden al tratamiento, o no lo hacen del todo, es posible que un aumento de la dosis o el cambio a otro inhibidor de IL-1β sea una estrategia eficaz a pesar de que los estudios controlados publicados hasta la fecha no abordan adecuadamente esta cuestión. Del mismo modo, tampoco se analiza cuánto tiempo debe durar el tratamiento (se supone que es de por vida como hemos dicho) y cómo retirarlo.
Por último, otra cuestión importante que debe abordarse es si durante el tratamiento con inhibidores de la IL-1β debe mantenerse el tratamiento con colchicina. En la actualidad existe un consenso de que sí es necesario mantener la colchicina, ya que es el único fármaco que ha demostrado prevenir la amiloidosis. Sin embargo, es posible que se pueda administrar una dosis más baja, todo ello a partir de valoraciones periódicas del estado del paciente.
Mugüerza, P. (2012), Manual de traducción inglés-español de protocolos de ensayos clínicos. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 23. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve, 184 p.
Navarro González, F. (2005), Diccionario crítico de dudas inglés-español de medicina. Madrid: McGraw-Hill, 1133 p.
Saladrigas, M. V., et al. (2008), «Glosario EN-ES de ensayos clínicos (1ª parte: A-M)». Panace@, vol. 9, núm. 27, p. 8-54.
Saladrigas, M. V., et al. (2008), «Glosario EN-ES de ensayos clínicos (2ª parte: N-Z)». Panace@, vol. 9, núm. 28, p. 107-141.
Más información en la página de la Asociación Española de Fiebre Mediterránea Familiar STOP-FMF.
Notas
Inflamación de los tejidos serosos del cuerpo: como los tejidos que rodean los pulmones (pleura), el corazón (pericardio), y la capa interior del abdomen (peritoneo). ↩
Cualquier inflamación a nivel de las estructuras que revisten las articulaciones. ↩
Ver Slobodnick, A., et al. (2015), «Colchicine: Old and new«. The American Journal of Medicine, vol. 128, núm. 5, p. 461-470. ↩
A excepción del rilonacept, donde se ha comprobado su eficacia en un grupo de 12 pacientes de FMF resistentes a la colchicina aunque, como vemos, en una muestra muy reducida ↩
Ver Mugüerza, P. (2012), Manual de traducción inglés-español de protocolos de ensayos clínicos. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 23. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve, 184 p. ↩
Que contiene un 90% de material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, es decir, el rechazo del sistema inmunitario ↩
Ensayos de viabilidad, donde se evalúa qué dosis seguirá adelante con el proceso de análisis, y también la eficacia de esta dosis ↩
Donde la medida diagnóstica objeto de estudio y la medida de referencia se asignan, mediante una técnica de aleatorización, a dos o más grupos de sujetos o pacientes, y cuya evolución se sigue de forma paralela a lo largo del estudio ↩
