Última actualizacón: 2 marzo 2018 a las 19:22
Hace ya un año que expuse en esta bitácora que padezco una enfermedad rara: fiebre mediterránea familiar (FMF). Desde entonces han pasado muchas cosas (incluso he dado una charla sobre el tema en el evento de divulgación científica Desgranando Ciencia 2014). Ahora, con el mismo ánimo que me llevó a escribir esa primera vez, vuelvo a hacerlo para ofrecer nuevos datos que quizás sean de interés.
Como dije en mi charla de Granada, el pasado mes de diciembre comencé con un nuevo tratamiento consistente en la inyección diaria de una dosis de 100 mg de anakinra (medicamento presentado bajo el nombre comercial de kineret) dado que la colchicina ha dejado de cumplir su cometido.
Pues bien, los efectos más notables comenzaron a las dos semanas de iniciar la administración. Lo primero que noté fue que desaparecían progresivamente las molestias articulares así como los leves dolores abdominales que venía padeciendo de forma continuada. Tras el primer mes ya no tenía que tomar el antiinflamatorio diario. Pero lo realmente importante es que desde entonces no he vuelto a sufrir ni una sola crisis. Lo repetiré: he pasado de sufrir una crisis semanal a no haber padecido ninguna en los últimos tres meses.
Pero no todas las noticias podían ser tan buenas. Los resultados de la última analítica de control han mostrado un descenso preocupante de neutrófilos. Esta situación se traduce en la poca efectividad de mi organismo para combatir las infecciones, lo que conlleva que la probabilidad de padecerlas aumenta, al igual que la gravedad y la posibilidad de presentar complicaciones.
Breve repaso de las causas de la enfermedad
El fenotipo inflamatorio de la FMF está inducido por la interleucina 1 beta (IL-1β, el principal mediador de la fiebre y la inflamación sistémica) que se activa de forma anormal debido a la mutación de la proteína pirina. Aunque el papel de esta proteína aún se discute, varios estudios han revelado que regula la activación de la caspasa-1: la pirina se une e inhibe la actividad catalítica de la caspasa-1 que a su vez inhibe la activación de la IL-1β. Estos hallazgos sugieren que la pirina regula la actividad del inflamosoma y, por lo tanto, el bloqueo de la activación de la IL-1β ha representado un objetivo para el tratamiento de la enfermedad. En concreto, el tratamiento con anakinra inhibe de forma competitiva la unión de la IL-1α y β con su receptor.
Este es un modelo para la interacción de pirina con la caspasa-1. Un modelo para el dominio B30.2 de la pirina (azul) se unió a la estructura cristalina de la caspasa-1 (p20, verde; p10, marrón). Dos mutaciones comunes que causan FMF (M694 V y M680I, amarillo) se encuentran en el punto de unión (hacer clic para agrandar).
Tratamiento con anakinra
La colchicina es hoy por hoy el único tratamiento aprobado para tratar la FMF. Además, ha demostrado ser efectivo en la prevención de la amiloidosis, la complicación más grave de la enfermedad. Existe un amplio consenso en lo que respecta a la dosis tanto para niños como adultos, con la recomendación de ajustarla de acuerdo con la evolución de la enfermedad en función de los síntomas y los biomarcadores de inflamación.
Pero hay casos (entre un 5% y un 10% de los pacientes) en los que este medicamento deja de ser efectivo. Por este motivo se viene trabajando para encontrar una vía alternativa. Como hemos apuntado, las investigaciones han demostrado que el bloqueo de la actividad de la IL-1β es una buena medida por lo que los esfuerzos se han dirigido a lograr ese fin.
Pese a que existen varios medicamentos que actúan como antagonistas de la IL-1β (anakinra, rilonacept y canakinumab), ninguno de ellos ha sido autorizado para su uso en pacientes con FMF, siendo indicados para tratar otras enfermedades inflamatorias.
La única fuente de información disponible en la actualidad para la evaluación de la eficacia de estos medicamentos son las descripciones de casos (publicadas eso sí en revistas con revisión por pares), por lo que no podemos extraer conclusiones fiables. No deberíamos olvidar que los pacientes tratados con medicamentos no aprobados para una enfermedad sólo se citan cuando los resultados son positivos. Lo que necesitamos en este momento es que se lleven a cabo ensayos controlados para evaluar la seguridad, tolerancia y la eficacia de los medicamentos que utilizan como objetivo la IL-1 para tratar pacientes de FMF.
Duración del tratamiento
En la mayoría de las descripciones de casos en los que se administró anakinra para enfermos con FMF, se usó para controlar la frecuencia y/o la severidad de los ataques agudos. Esto puede hacerse bien con un tratamiento crónico a modo de prevención, bien con un tratamiento puntual al comienzo de los ataques. En la mayor parte de los casos publicados, anakinra se ha utilizado como un tratamiento crónico, es decir, como en mi caso particular, mediante una inyección diaria de una dosis de 100 mg.
Los resultados (que debemos tomar con las debidas cautelas como hemos señalado) indican que la administración de anakinra a diario ha reducido la severidad de las crisis siguiendo el tratamiento durante seis meses 1. En mi caso, la remisión de la enfermedad ha sido absoluta.
Otra cuestión es si el tratamiento con colchicina debe mantenerse o no al mismo tiempo. Las recomendaciones de los expertos señalan que en aquellos pacientes que sufrían efectos secundarios por toxicidad a dosis normales, el tratamiento con colchicina puede reducirse o eliminarse por completo. En cambio, en el resto de pacientes que toleran bien la colchicina, el tratamiento debe continuar por cuestiones de seguridad. Es mejor actuar de esta forma ya que está demostrado que la colchicina es la mejor vía para prevenir la amiloidosis renal.
Seguridad de anakinra y su relación con otras enfermedades
Es necesario tener presente que el riesgo de sufrir infecciones existe siempre que se sigue una bioterapia como es la administración de anakinra. Este riesgo de infección es mayor en niños pequeños donde la poca madurez de la respuesta inmunitaria es menos efectiva, por ejemplo, contra las bacterias encapsuladas. En consecuencia, desde un punto de vista práctico, se recomienda tener en cuenta estos factores de comorbilidad 2 a la hora de evaluar el riesgo-beneficio antes de comenzar el tratamiento con anakinra.
En cualquier caso, en aras a minimizar cualquier posible infección o la reactivación de algún virus latente, es preciso seguir un protocolo de vacunación antes de iniciar el tratamiento.
Este tema es muy importante porque entre los efectos adversos denominados frecuentes del tratamiento 3 se encuentra la neutropenia, que podemos definir como una disminución del número de neutrófilos en la sangre 4. En este caso nos encontramos ante una neutropenia inducida por la administración del fármaco, cuyo mecanismo más frecuente de aparición se debe a la formación de anticuerpos destructores de los neutrófilos. Cuando existe neutropenia asociada a reducción en el número de otros glóbulos blancos (como los linfocitos) el riesgo de padecer infecciones se eleva notablemente.
Como dije al comenzar, en la última tanda de análisis me han detectado una neutropenia moderada. Esta situación, pese a ser potencialmente grave, implica únicamente la repetición de los análisis tras una semana porque si se controla dentro de los primeros siete días no tiene mayor repercusión. Diferente escenario se plantearía en el caso de que perdurase más tiempo, pudiendo obligarme a suspender definitivamente el tratamiento.
Conclusiones
El tratamiento con colchicina es seguro y efectivo para la gran mayoría de pacientes que sufren FMF. Los datos acerca del uso de medicamentos cuyo objetivo es la IL-1β en pacientes de FMF se circunscriben a un uso sin indicación específica para esta enfermedad. En definitiva, dado que los datos publicados confirman que este tipo de medicamentos pueden ser buenos candidatos como tratamientos alternativos o complementarios a la colchicina, se hace imprescindible llevar a cabo ensayos controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de los mismos para el tratamiento de la FMF.
Hoy es el día mundial de las enfermedades raras, si le interesa, puede acceder a la página web de la Federación Española de Enfermedades Raras para prestar su apoyo.
ACTUALIZACIÓN 5-03-2015
Los resultados de los últimos análisis han confirmado una recuperación de los niveles normales de neutrófilos, lo que parece indicar que mi organismo está asimilando bien la medicación. A pesar de que hay que tomar con cautela todo esto, vuelvo a respirar tranquilo.
Referencias:
Evidence-based recommendations for the practical management of familial mediterranean fever.
Revisión de la literatura acerca de cuestiones prácticas en relación con la fiebre mediterránea familiar. Sobre la base del análisis de los artículos publicados se exponen las recomendaciones de los expertos tras la celebración de una reunión en Israel donde se expusieron todos los puntos de vista y se logró un consenso.
Revisión de los artículos publicados que describen el uso de medicamentos cuyo objetivo es la interleucina-1 en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar. Se describen siete casos en todos los cuales el uso de estos medicamentos fue beneficioso.
Treatment of familial mediterranean fever: colchicine and beyond.
Descripción del mecanismo de acción de la colchina en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar, y de los nuevos medicamentos que se están empleando para tratar esta dolencia.
The SPRY domain of pyrin, mutated in familial mediterranean fever.
Estudio de la pirina y su relación directa con la producción de IL-1.
Más información en la página de la Asociación Española de Fiebre Mediterránea Familiar STOP-FMF.
- Demostrando que el tratamiento con inyecciones diarias es más eficaz que el tratamiento durante las crisis solamente. ↩
- La existencia de un proceso patológico o enfermedad concomitante no relacionada con la original. ↩
- Efectos que pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes. ↩
- Llamada también agranulocitosis. ↩