inflamación

Oct

2016

El canakinumab (Ilaris) como tratamiento para la FMF

Última actualizacón: 22 octubre 2018 a las 11:18

Los lectores de este blog ya sabréis que tengo un especial interés en conocer todos los avances que se producen en relación con la fiebre mediterránea familiar (FMF). Esta enfermedad es un desorden autoinflamatorio sistémico caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, serositis ¹, sinovitis ² y, en algunos casos, por inflamaciones cutáneas. Esta inflamación viene acompañada generalmente de una crisis de dolor abdominal autolimitada.

Pues bien, hoy voy a analizar un interesantísimo trabajo publicado hace escasos días en la prestigiosa revista Expert Opinion on Biological Therapy y que aporta novedades importantes en los tratamientos disponibles para la enfermedad.

Hasta hace poco tiempo, el único tratamiento para la FMF consistía en la toma de un comprimido: colchicina. La colchicina se comercializa en España bajo la presentación Colchimax (que une a la colchicina la dicicloverina hidrocloruro, un antidiarréico que trata de contrarrestar el principal efecto secundario). La dosis normal es de 1,2 a 2,4 mg al día en adultos, pudiendo incrementarse o reducirse en 0,3 mg al día en función de la eficacia o los efectos secundarios. La toma de este medicamento es para toda la vida ya que no solo controla los brotes de la enfermedad sino que elimina el riesgo de sufrir amiloidosis, la manifestación más grave que, en ocasiones, puede llevar a la muerte del enfermo. Debemos añadir que la seguridad y eficacia de este fármaco es muy alta.

Sin embargo, se da la circunstancia de que entre un 5 y un 10% de los pacientes con FMF son resistentes –no responden bien– al tratamiento con colchicina; resistencia que se define clínicamente cuando se sufre al menos una crisis al mes a pesar de mantener un tratamiento diario con 2 mg o más del fármaco. Existen varias hipótesis acerca del mecanismo de acción de la colchicina y recientemente se ha demostrado que suprime la activación de la caspasa-1, bloqueando la conversión de pro-IL-1β (proteínas precursoras activas de la interleucina-1β) en IL-1β. ³.

Durante décadas éste fue el único tratamiento conocido, pero los descubrimientos relacionados con la principal causa de la enfermedad, la alteración del inflamosoma, así como el papel de la pirina en la regulación de la activación de la IL-1β como la citocina más importante involucrada en la patogénesis de la FMF, llevaron a los investigadores a plantear la posibilidad de bloquearla mediante un antagonista.

Actualmente disponemos de tres tratamientos biológicos que actúan como antagonistas para la IL-1β: anakinra, rilonacept y canakinumab. Estos medicamentos son agentes inmunosopresores cuya función es la de bloquear la actividad biológica de la IL-1β producida naturalmente, con lo que ataca la base de la reacción inflamatoria.

Distintos tratamientos para la FMF

Hasta la fecha se han realizado pocos ensayos controlados acerca de la eficacia de estos tratamientos ⁴. Y comprobar el estado de la cuestión ha sido la labor que han emprendido los Doctores Haviv y Hashkes que han realizado una búsqueda bibliográfica de tratamientos donde se han empleado antagonistas de la IL-1β en enfermos con FMF –en particular de canakinumab, un anticuerpo humanizado de la IL-1β– mediante una búsqueda en tres bases de datos científicas (PubMed, Medline y Scopus) desde el año 2001 (cuando comenzó la comercialización de anakinra); así como en las actas de los más importantes congresos reumatológicos desde 2011 (para contabilizar los estudios no publicados aún).

Pero antes de entrar en detalles y para comprender en profundidad lo que vamos a exponer, tenemos que saber qué es un ensayo clínico, qué es un protocolo así como otros aspectos relevantes de la investigación sobre nuevos tratamientos para las enfermedades.

Según el artículo 2 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, un ensayo clínico es «toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia». Más allá de los defectos gramaticales de esta definición, vemos que un ensayo clínico es una forma de obtener datos casi reales en pacientes casi reales acerca de la forma de actuar de un determinado medicamento, con el objetivo de interpretarlos y respaldar o no la continuidad del plan de investigación.

Para ello, se hace preciso contar con un protocolo, que es el «documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo».

En este sentido, conviene saber que hay diferentes tipos de estudios (sólo mencionaremos los relevantes a efectos de esta anotación):

Estudios de casos. Los casos (pacientes con una determinada enfermedad) son seleccionados por el investigador entre un grupo de pacientes disponibles. Además de este grupo, se puede seleccionar un segundo (o más) grupo de individuos sanos que servirán como controles. Una vez identificados los casos y los controles, se miden los resultados buscados de forma retrospectiva.
Ensayo controlado. En un ensayo controlado, la exposición al fármaco bajo evaluación se compara frente a un grupo de control que recibe un placebo. La asignación de los pacientes a uno u otro grupo se hace de forma aleatoria, es decir, los pacientes se distribuyen u organizan al azar. Destacamos aquí el término inglés double-blind que, siguiendo a Pablo Mugüerza ⁵, traducimos como «enmascaramiento doble» mejor que la más extendida «doble ciego»: Se trata de ensayos donde ni los pacientes ni el investigador conocen el tratamiento que se administra a cada grupo. Es decir, el elenco de participantes sabe que existe un fármaco y un placebo, pero lo que no sabe ninguno es a qué paciente se ha asignado cada cual. Decir también que el ensayo clínico ideal incluye al menos dos grupos de pacientes. Uno recibe el tratamiento evaluado (es decir, el grupo experimental), y el otro recibe un placebo u otro tratamiento con el que se pretende comparar el primero (grupo de referencia).

Con lo dicho hasta ahora, podemos comprender que el diseño más apropiado para establecer una relación de causalidad entre un medicamento y un efecto positivo (o negativo) para el tratamiento de una enfermedad es el de ensayo controlado que disponga de un protocolo bien formulado.

Por último, conviene tener en cuenta que un ensayo clínico se divide en diferentes fases o estadios ⁶:

Fase I: Constituye el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios que proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del medicamento en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes, y servirán para establecer la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.
Fase II: Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobre la eficacia del fármaco, establecer la relación dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos.
Fase III: Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realiza con una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la población general a la que irá destinado el medicamento.
Fase IV: Son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización. Podrán ser similares a los descritos en las fases I, II, III si estudian algún aspecto aún no valorado o bajo condiciones de uso distintas de las autorizadas (por ejemplo, una nueva indicación).

Los resultados del primer estudio de casos en el que se utilizó un antagonista de la IL-1β como terapia para la FMF se publicaron en 2007: se empleó anakinra para tratar un paciente resistente a la colchicina. La primera publicación de un estudio controlado iba referida al uso de rilonacept, un receptor soluble de la IL-1β que la «atrapa» impidiendo su actuación.

En la mayoría de los casos, la administración de anakinra tuvo un efecto dramático en cuestión de horas o días, mientras que las proteínas de fase aguda se normalizaron en una semana. Sin embargo, no todos los pacientes respondieron por completo. Un estudio francés denominado MAIL1 (Maladies Auto-inflammatoires et Anti-IL-1) expuso una tasa de respuesta parcial del 46,2%.

Por su parte, el equipo del Dr. Ben-Zvi ha realizado un ensayo cuyos resultados aún no se han publicado (fue comunicado este mismo año 2016 en un congreso de la especialidad). Se trata de un ensayo controlado de cuatro meses de duración, con enmascaramiento doble, aleatorizado y comparativo con placebo, donde participaron 25 pacientes de FMF resistentes a la colchicina. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes adultos FMF (con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años), que cumplieran con los criterios de Tel-Hashomer para el diagnóstico de FMF, con dos mutaciones en el gen MEFV, y que sufrieran al menos un ataque febril al mes a pesar de recibir ≥2 mg al día de colchicina.

Doce pacientes recibieron anakinra (100 mg al día) y el resto recibieron un placebo. La tasa de ataques, el resultado principal buscado con el ensayo, fue significativamente menor en el grupo experimental (cuyos miembros recibieron el medicamento) que en el de referencia (1,7 ± 1,7 frente a 3,5 ± 1,9 ataques por mes y paciente, respectivamente). Siete pacientes abandonaron el estudio antes de tiempo (todos recibieron placebo). La calidad de vida fue significativamente mejor en el grupo experimental y no se registraron eventos adversos graves.

En lo tocante al canakinumab, en 2011 se publicaron los primeros estudios de casos (case reports en inglés) acerca de su utilidad como tratamiento para la FMF. Acto seguido se pasó a ensayos en fase II (anunciados en 2014 y 2015 y con dos grupos, uno de niños y otro de adultos) cuyo éxito permitió pasar a un ensayo en fase III: un ensayo con enmascaramiento doble, aleatorizado y comparativo con placebo en pacientes con FMF resistentes a la colchicina.

El canakinumab como tratamiento para la FMF

Canakinumab (ACZ885, Ilaris®; Novartis Pharma, Basilea, Suiza) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado ⁷ que actúa como antagonista de la IL-1β. Este fármaco ha sido aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos estadounidense (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) y la artritis idiopática juvenil sistémica. También ha sido aprobado por la EMA para tratar los síntomas de la artritis gotosa, cuando otros fármacos no son tolerados, están contraindicados o no tienen un efecto adecuado.

Analizamos a continuación la situación clínica de este medicamento:

Estudio de casos y series de casos: El canakinumab ha sido una opción de tratamiento eficaz para la gran mayoría de los pacientes tratados, aunque algunos pacientes sólo tuvieron una respuesta parcial, sobre todo cuando se administró con una frecuencia inferior a una inyección cada cuatro semanas.

Ensayo en fase II ⁸: Se trató de ensayos de seis meses de duración, sin enmascaramiento y con un solo grupo. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: diagnóstico de FMF de acuerdo con los criterios de Tel-Hashomer; dos mutaciones documentadas en el exón 10 del gen MEFV (salvo dos pacientes heterocigotos que fueron admitidos en la cohorte de Turquía) y ataques con una frecuencia media de ≥1 por mes durante los tres meses anteriores a la selección, a pesar de seguir un tratamiento con ≥1-2 mg al día de colchicina, durante al menos tres meses. Tras un seguimiento, los participantes que sufrieron uno o más ataques de FMF confirmados por el investigador durante los 30 días del periodo de experimentación, fueron seleccionados para recibir el tratamiento, que consistió en tres inyecciones subcutáneas de canakinumab (2 mg/kg, máximo 150 mg) cada cuatro semanas, mientras mantenían su tratamiento con colchicina de forma habitual.

Ensayo en fase III: El diseño y los resultados de los ensayos en fase III no se han publicado aún de forma completa, de ahí que sólo podamos conocer aquellos resultados cualitativos publicados en forma de resumen o póster en los congresos de la especialidad.

Este estudio internacional con enmascaramiento doble, aleatorizado y comparativo con placebo ha logrado inscribir a más de 200 participantes, aunque bajo un protocolo general para tres enfermedades: Deficiencia de Mevalonato Quinasa, Síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TRAPS) y enfermos de FMF resistentes a la colchicina. Los criterios clave de elegibilidad en relación con la FMF eran: pacientes con dos o más años de edad, con al menos una mutación en el exón 10 del gen MEFV, y con crisis periódicas a pesar del tratamiento con colchicina.

El estudio se dividió en 4 periodos:

Un período de cribado o selección de hasta 12 semanas.
Un periodo fundamental aleatorizado, con enmascaramiento doble, y comparativo con placebo, con grupos en paralelo ⁹ de 16 semanas de duración. Los pacientes se asignaron al azar 1:1 para recibir 150 mg canakinumab ¹⁰ o un placebo cada cuatro semanas.
Un periodo de retirada aleatorizada del tratamiento para los pacientes que respondían bien al mismo de 24 semanas.
Un periodo de extensión del tratamiento sin enmascaramiento.

El objetivo principal del ensayo fue comparar los grupos que habían recibido canakinumab y aquellos que recibieron placebo para obtener la proporción de participantes que habían dejado de tener crisis dentro de los 15 días desde el inicio del tratamiento, así como nuevas crisis en las 16 semanas siguientes. Los objetivos secundarios incluían la proporción de pacientes con brotes mínimos en la semana 16, la proporción de pacientes con niveles de proteína C reactiva y niveles de proteína amiloide sérica normales en la semana 16 ¹¹. La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó utilizando herramientas similares a los ensayos en fase II.

Sólo disponemos de los resultados del segundo periodo donde, de manera significativa, hubo una proporción mayor de pacientes tratados con canakinumab que alcanzaron el objetivo principal y se consideró que respondían bien al tratamiento frente a los que recibieron placebo. También se han alcanzado todos los objetivos secundarios.

No se han descrito efectos adversos entre los pacientes de FMF tratados con canakinumab, aunque debemos tener presente que el número de pacientes analizados es aún pequeño, y el nivel de seguimiento en el tiempo relativamente corto. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis (resfriados) y síntomas gastrointestinales. Otros efectos secundarios comunes incluyen gripe y dolor de cabeza.

Conclusiones

De los tres medicamentos anti-IL-1β disponibles en el mercado (anakinra, rilonacept y canakinumab), el más cómodo para el paciente es canakinumab debido a su larga semivida y la facilidad de uso (recordemos que basta una inyección subcutánea cada cuatro semanas aproximadamente). Esta cuestión es especialmente relevante para una enfermedad genética que puede necesitar tratamiento de por vida.

En cualquier caso, es necesario definir la dosis y el intervalo de administración óptimos. En aquellos pacientes que no responden al tratamiento, o no lo hacen del todo, es posible que un aumento de la dosis o el cambio a otro inhibidor de IL-1β sea una estrategia eficaz a pesar de que los estudios controlados publicados hasta la fecha no abordan adecuadamente esta cuestión. Del mismo modo, tampoco se analiza cuánto tiempo debe durar el tratamiento (se supone que es de por vida como hemos dicho) y cómo retirarlo.

Por último, otra cuestión importante que debe abordarse es si durante el tratamiento con inhibidores de la IL-1β debe mantenerse el tratamiento con colchicina. En la actualidad existe un consenso de que sí es necesario mantener la colchicina, ya que es el único fármaco que ha demostrado prevenir la amiloidosis. Sin embargo, es posible que se pueda administrar una dosis más baja, todo ello a partir de valoraciones periódicas del estado del paciente.

Referencias

Haviv, R. y Hashkes, P. J. (2016), «Canakinumab investigated for treating familial Mediterranean fever«. Expert Opinion on Biological Therapy, vol. 16, núm. 11, p. 1425-1434.

Ficha técnica Ilaris.

Mugüerza, P. (2012), Manual de traducción inglés-español de protocolos de ensayos clínicos. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 23. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve, 184 p.

Navarro González, F. (2005), Diccionario crítico de dudas inglés-español de medicina. Madrid: McGraw-Hill, 1133 p.

Saladrigas, M. V., et al. (2008), «Glosario EN-ES de ensayos clínicos (1ª parte: A-M)». Panace@, vol. 9, núm. 27, p. 8-54.

Saladrigas, M. V., et al. (2008), «Glosario EN-ES de ensayos clínicos (2ª parte: N-Z)». Panace@, vol. 9, núm. 28, p. 107-141.

Más información en la página de la Asociación Española de Fiebre Mediterránea Familiar STOP-FMF.

Notas

Inflamación de los tejidos serosos del cuerpo: como los tejidos que rodean los pulmones (pleura), el corazón (pericardio), y la capa interior del abdomen (peritoneo). ↩
Cualquier inflamación a nivel de las estructuras que revisten las articulaciones. ↩
Ver Slobodnick, A., et al. (2015), «Colchicine: Old and new«. The American Journal of Medicine, vol. 128, núm. 5, p. 461-470. ↩
A excepción del rilonacept, donde se ha comprobado su eficacia en un grupo de 12 pacientes de FMF resistentes a la colchicina aunque, como vemos, en una muestra muy reducida ↩
Ver Mugüerza, P. (2012), Manual de traducción inglés-español de protocolos de ensayos clínicos. Cuadernos de la Fundación Dr. Antonio Esteve, Nº 23. Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve, 184 p. ↩
Adaptado de la página de la Universidad de Barcelona ↩
Que contiene un 90% de material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, es decir, el rechazo del sistema inmunitario ↩
Ensayos de viabilidad, donde se evalúa qué dosis seguirá adelante con el proceso de análisis, y también la eficacia de esta dosis ↩
Donde la medida diagnóstica objeto de estudio y la medida de referencia se asignan, mediante una técnica de aleatorización, a dos o más grupos de sujetos o pacientes, y cuya evolución se sigue de forma paralela a lo largo del estudio ↩
O 2 mg/kg para pacientes con un peso ≤40 kg ↩
La proteína C reactiva y la proteína amiloide sérica son marcadores habituales para la inflamación sistémica ↩

Feb

2015

Anakinra: un nuevo tratamiento para la fiebre mediterránea familiar

Última actualizacón: 2 marzo 2018 a las 19:22

Hace ya un año que expuse en esta bitácora que padezco una enfermedad rara: fiebre mediterránea familiar (FMF). Desde entonces han pasado muchas cosas (incluso he dado una charla sobre el tema en el evento de divulgación científica Desgranando Ciencia 2014). Ahora, con el mismo ánimo que me llevó a escribir esa primera vez, vuelvo a hacerlo para ofrecer nuevos datos que quizás sean de interés.

Como dije en mi charla de Granada, el pasado mes de diciembre comencé con un nuevo tratamiento consistente en la inyección diaria de una dosis de 100 mg de anakinra (medicamento presentado bajo el nombre comercial de kineret) dado que la colchicina ha dejado de cumplir su cometido.

Pues bien, los efectos más notables comenzaron a las dos semanas de iniciar la administración. Lo primero que noté fue que desaparecían progresivamente las molestias articulares así como los leves dolores abdominales que venía padeciendo de forma continuada. Tras el primer mes ya no tenía que tomar el antiinflamatorio diario. Pero lo realmente importante es que desde entonces no he vuelto a sufrir ni una sola crisis. Lo repetiré: he pasado de sufrir una crisis semanal a no haber padecido ninguna en los últimos tres meses.

Pero no todas las noticias podían ser tan buenas. Los resultados de la última analítica de control han mostrado un descenso preocupante de neutrófilos. Esta situación se traduce en la poca efectividad de mi organismo para combatir las infecciones, lo que conlleva que la probabilidad de padecerlas aumenta, al igual que la gravedad y la posibilidad de presentar complicaciones.

Breve repaso de las causas de la enfermedad

El fenotipo inflamatorio de la FMF está inducido por la interleucina 1 beta (IL-1β, el principal mediador de la fiebre y la inflamación sistémica) que se activa de forma anormal debido a la mutación de la proteína pirina. Aunque el papel de esta proteína aún se discute, varios estudios han revelado que regula la activación de la caspasa-1: la pirina se une e inhibe la actividad catalítica de la caspasa-1 que a su vez inhibe la activación de la IL-1β. Estos hallazgos sugieren que la pirina regula la actividad del inflamosoma y, por lo tanto, el bloqueo de la activación de la IL-1β ha representado un objetivo para el tratamiento de la enfermedad. En concreto, el tratamiento con anakinra inhibe de forma competitiva la unión de la IL-1α y β con su receptor.

Este es un modelo para la interacción de pirina con la caspasa-1. Un modelo para el dominio B30.2 de la pirina (azul) se unió a la estructura cristalina de la caspasa-1 (p20, verde; p10, marrón). Dos mutaciones comunes que causan FMF (M694 V y M680I, amarillo) se encuentran en el punto de unión (hacer clic para agrandar).

Tratamiento con anakinra

La colchicina es hoy por hoy el único tratamiento aprobado para tratar la FMF. Además, ha demostrado ser efectivo en la prevención de la amiloidosis, la complicación más grave de la enfermedad. Existe un amplio consenso en lo que respecta a la dosis tanto para niños como adultos, con la recomendación de ajustarla de acuerdo con la evolución de la enfermedad en función de los síntomas y los biomarcadores de inflamación.

Pero hay casos (entre un 5% y un 10% de los pacientes) en los que este medicamento deja de ser efectivo. Por este motivo se viene trabajando para encontrar una vía alternativa. Como hemos apuntado, las investigaciones han demostrado que el bloqueo de la actividad de la IL-1β es una buena medida por lo que los esfuerzos se han dirigido a lograr ese fin.

Pese a que existen varios medicamentos que actúan como antagonistas de la IL-1β (anakinra, rilonacept y canakinumab), ninguno de ellos ha sido autorizado para su uso en pacientes con FMF, siendo indicados para tratar otras enfermedades inflamatorias.

La única fuente de información disponible en la actualidad para la evaluación de la eficacia de estos medicamentos son las descripciones de casos (publicadas eso sí en revistas con revisión por pares), por lo que no podemos extraer conclusiones fiables. No deberíamos olvidar que los pacientes tratados con medicamentos no aprobados para una enfermedad sólo se citan cuando los resultados son positivos. Lo que necesitamos en este momento es que se lleven a cabo ensayos controlados para evaluar la seguridad, tolerancia y la eficacia de los medicamentos que utilizan como objetivo la IL-1 para tratar pacientes de FMF.

Duración del tratamiento

En la mayoría de las descripciones de casos en los que se administró anakinra para enfermos con FMF, se usó para controlar la frecuencia y/o la severidad de los ataques agudos. Esto puede hacerse bien con un tratamiento crónico a modo de prevención, bien con un tratamiento puntual al comienzo de los ataques. En la mayor parte de los casos publicados, anakinra se ha utilizado como un tratamiento crónico, es decir, como en mi caso particular, mediante una inyección diaria de una dosis de 100 mg.

Los resultados (que debemos tomar con las debidas cautelas como hemos señalado) indican que la administración de anakinra a diario ha reducido la severidad de las crisis siguiendo el tratamiento durante seis meses ¹. En mi caso, la remisión de la enfermedad ha sido absoluta.

Otra cuestión es si el tratamiento con colchicina debe mantenerse o no al mismo tiempo. Las recomendaciones de los expertos señalan que en aquellos pacientes que sufrían efectos secundarios por toxicidad a dosis normales, el tratamiento con colchicina puede reducirse o eliminarse por completo. En cambio, en el resto de pacientes que toleran bien la colchicina, el tratamiento debe continuar por cuestiones de seguridad. Es mejor actuar de esta forma ya que está demostrado que la colchicina es la mejor vía para prevenir la amiloidosis renal.

Seguridad de anakinra y su relación con otras enfermedades

Es necesario tener presente que el riesgo de sufrir infecciones existe siempre que se sigue una bioterapia como es la administración de anakinra. Este riesgo de infección es mayor en niños pequeños donde la poca madurez de la respuesta inmunitaria es menos efectiva, por ejemplo, contra las bacterias encapsuladas. En consecuencia, desde un punto de vista práctico, se recomienda tener en cuenta estos factores de comorbilidad ² a la hora de evaluar el riesgo-beneficio antes de comenzar el tratamiento con anakinra.

En cualquier caso, en aras a minimizar cualquier posible infección o la reactivación de algún virus latente, es preciso seguir un protocolo de vacunación antes de iniciar el tratamiento.

Este tema es muy importante porque entre los efectos adversos denominados frecuentes del tratamiento ³ se encuentra la neutropenia, que podemos definir como una disminución del número de neutrófilos en la sangre ⁴. En este caso nos encontramos ante una neutropenia inducida por la administración del fármaco, cuyo mecanismo más frecuente de aparición se debe a la formación de anticuerpos destructores de los neutrófilos. Cuando existe neutropenia asociada a reducción en el número de otros glóbulos blancos (como los linfocitos) el riesgo de padecer infecciones se eleva notablemente.

Como dije al comenzar, en la última tanda de análisis me han detectado una neutropenia moderada. Esta situación, pese a ser potencialmente grave, implica únicamente la repetición de los análisis tras una semana porque si se controla dentro de los primeros siete días no tiene mayor repercusión. Diferente escenario se plantearía en el caso de que perdurase más tiempo, pudiendo obligarme a suspender definitivamente el tratamiento.

Conclusiones

El tratamiento con colchicina es seguro y efectivo para la gran mayoría de pacientes que sufren FMF. Los datos acerca del uso de medicamentos cuyo objetivo es la IL-1β en pacientes de FMF se circunscriben a un uso sin indicación específica para esta enfermedad. En definitiva, dado que los datos publicados confirman que este tipo de medicamentos pueden ser buenos candidatos como tratamientos alternativos o complementarios a la colchicina, se hace imprescindible llevar a cabo ensayos controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de los mismos para el tratamiento de la FMF.

Hoy es el día mundial de las enfermedades raras, si le interesa, puede acceder a la página web de la Federación Española de Enfermedades Raras para prestar su apoyo.

ACTUALIZACIÓN 5-03-2015

Los resultados de los últimos análisis han confirmado una recuperación de los niveles normales de neutrófilos, lo que parece indicar que mi organismo está asimilando bien la medicación. A pesar de que hay que tomar con cautela todo esto, vuelvo a respirar tranquilo.

Referencias:

Evidence-based recommendations for the practical management of familial mediterranean fever.

Revisión de la literatura acerca de cuestiones prácticas en relación con la fiebre mediterránea familiar. Sobre la base del análisis de los artículos publicados se exponen las recomendaciones de los expertos tras la celebración de una reunión en Israel donde se expusieron todos los puntos de vista y se logró un consenso.

Interleukin-1 targeting drugs in familial mediterranean fever: a case series and a review of the literature.

Revisión de los artículos publicados que describen el uso de medicamentos cuyo objetivo es la interleucina-1 en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar. Se describen siete casos en todos los cuales el uso de estos medicamentos fue beneficioso.

Treatment of familial mediterranean fever: colchicine and beyond.

Descripción del mecanismo de acción de la colchina en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar, y de los nuevos medicamentos que se están empleando para tratar esta dolencia.

The B30. 2 domain of pyrin, the familial mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate Il-1β production.

The crystal structure of human pyrin B30. 2 domain: implications for mutations associated with familial mediterranean fever.

The SPRY domain of pyrin, mutated in familial mediterranean fever.

Estudio de la pirina y su relación directa con la producción de IL-1.

Más información en la página de la Asociación Española de Fiebre Mediterránea Familiar STOP-FMF.

Demostrando que el tratamiento con inyecciones diarias es más eficaz que el tratamiento durante las crisis solamente. ↩
La existencia de un proceso patológico o enfermedad concomitante no relacionada con la original. ↩
Efectos que pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes. ↩
Llamada también agranulocitosis. ↩

Dic

2014

¿Qué es la fiebre mediterránea familiar?

Última actualizacón: 2 marzo 2018 a las 19:33

Esta anotación es una ampliación de otra que publiqué hace unos meses con ocasión del día mundial de las enfermedades raras (titulada Yo también soy raro) con la finalidad de explicar qué es la fiebre mediterránea familiar (apoyándome en mi experiencia personal) así como analizar las últimas investigaciones en este campo. En estos momentos participo como ponente en el evento de divulgación científica Desgranando Ciencia dando una charla sobre este particular pero, debido a las restricciones de tiempo, he creído oportuno ofrecer aquí una información más detallada así como enlaces a los artículos científicos que menciono.

La fiebre mediterránea familiar (en adelante FMF) es un desorden autoinflamatorio sistémico caracterizado por episodios recurrentes de fiebre, serositis ¹, sinovitis ² y, en algunos casos, por inflamaciones cutáneas. Esta inflamación viene acompañada generalmente de una crisis de dolor abdominal autolimitada. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que se manifiesta únicamente cuando la mutación del gen MEFV que la provoca está presente en las dos copias del material genético del enfermo. Para comprender esto debemos saber que en cada una de nuestras células existen dos copias completas de nuestro ADN: una la recibimos de nuestro padre y otra copia de nuestra madre.

En el caso de la FMF, el que se trate de una enfermedad recesiva implica que para que se manifiesten los síntomas tienen que darse las dos copias mutadas del gen MEFV ya que, en caso contrario, la copia “buena” del gen supliría las deficiencias del otro.

Gen autosómico recesivo. Modo de herencia entre dos portadores de un gen autosómico recesivo (wikimedia commons)

Para que se den cuenta de la casualidad (y como refleja perfectamente la imagen de más arriba), se ha dado la circunstancia de que cada uno de mis padres tiene una copia mutada del gen MEFV (así, son portadores de la enfermedad y pueden transmitirla pero no la padecen) y debido a la recombinación genética, esas dos copias vinieron a juntarse en mí (de hecho, mis hermanos también pueden ser portadores aunque ninguno de ellos la sufre). Por esto la “familiaridad” de la enfermedad se manifiesta no tanto en familiares directos (padres, hermanos o abuelos) como en primos o tíos.

¿Cuáles son los síntomas?

Como ya hemos adelantado, en algunos casos la fiebre puede ser el único síntoma con temperaturas que oscilan entre los 38 y los 40 ºC.

Sin embargo, en la mayoría de los pacientes la fiebre sólo es la antesala de la manifestación del resto de síntomas, donde el ataque de dolor abdominal es el más habitual ya que lo sufren el 95% de los mismos. Este dolor suele estar localizado al principio de la fase aguda (generalmente en la fosa ilíaca derecha) para extenderse por el resto del abdomen con el paso de las horas. La localización anatómica del dolor y la forma de presentarse junto con la fiebre llevan en muchas ocasiones a que los servicios de urgencias hospitalarias decidan realizar laparotomías o apendicetomías que, a la postre, se revelan innecesarias.

La artritis, o dolor articular, es otra característica común de esta enfermedad, viéndose más afectadas las articulaciones de las extremidades inferiores.

Por último, un tercio de los pacientes manifiestan una inflamación de los tejidos que rodean los pulmones (pleuritis) que desembocan en ataques agudos de fiebre y dolor de pecho.

Debemos tener presente que la casuística es enormemente variada ya que los enfermos no tienen por qué experimentar todos los síntomas. A esta circunstancia se une el hecho de que la enfermedad varía en su manifestación a lo largo de la vida de los pacientes, quienes experimentan diferentes tipos de crisis. De hecho, aunque la edad habitual de aparición de los síntomas es alrededor de los 20 años ³, también se han descrito casos durante la lactancia y la niñez, con la enorme dificultad diagnóstica que eso supone.

Por último destacar que la complicación más grave e importante es el desarrollo de amiloidosis. El amiloide es un material de naturaleza proteica que se deposita en ciertos órganos (riñones, hígado, intestino, piel y corazón) causando una pérdida progresiva de su función. La amiloidosis no es una complicación exclusiva de la FMF ya que puede aparecer en el curso de cualquier enfermedad inflamatoria crónica que no se trate adecuadamente y puede, en los casos más severos, llevar a la muerte.

En mi caso particular ¿cómo se manifiesta la enfermedad?

Mi principal síntoma es un fuerte dolor abdominal que comienza en la fosa ilíaca derecha y termina extendiéndose por toda la región abdominal, acompañado de fiebre alta (picos de 39º y 40º). Además tengo artritis en las articulaciones, sobre todo en las muñecas y las rodillas (ya cronificada aún sin crisis). Esta fase aguda o “crisis” tiene una duración variable que va desde las 24 horas hasta los dos o tres días. La evolución de las crisis es progresiva y autolimitada: comienza con una leve molestia abdominal muy focalizada que poco a poco se va intensificando y generalizando hasta que alcanza su máxima intensidad unas cuatro o cinco horas más tarde. Esta situación llega a desaparecer por completo al cabo de pocos días ⁴.

Además de la duración, otro aspecto importante es la frecuencia, la recurrencia de las crisis. En este aspecto también hay una gran variabilidad ya que hay épocas en las que sufro una crisis al mes, y otras en las que me libro durante 3 o 4 meses. Esta ha sido la tendencia habitual durante muchos años.

Sin embargo, de un tiempo a esta parte se ha venido a complicar la cosa. No sólo ha aumentado la frecuencia de las crisis (ahora tengo una crisis cada semana o 10 días, lo que en la práctica supone que estoy enfermo todo el tiempo) sino que se ha sumado la pleuritis a los síntomas, que quizás sea la manifestación más molesta. Se trata de ataques agudos de fiebre y dolor de pecho que comienzan justo cuando pasa el dolor abdominal y duran otras 24 o 48 horas en plenitud.

El sistema inmunitario

Para entender el mecanismo que desencadena la enfermedad necesitamos tener claros algunos conceptos de inmunología. La inmunidad es la capacidad del organismo para defenderse contra cualquier elemento extraño. Por lo tanto, el sistema inmunitario tiene como primera función reconocer lo propio de lo ajeno para, una vez reconocido lo ajeno, desencadenar una serie de mecanismos que conducirán a su eliminación ⁵. De esta forma, una de las tareas esenciales del sistema inmunitario es la de aprender a reconocer sus propias estructuras: este proceso se denomina tolerancia inmunológica.

Se trata de una cuestión muy importante ya que un exceso de tolerancia hará que el organismo no reconozca todas las sustancias extrañas que debiera, tornándose incapaz de defenderse (inmunodeficiencia); mientras que una falta de tolerancia provocará que reconozca como extrañas las propias estructuras del organismo, dando origen a la autoinmunidad.

Siguiendo esta argumentación, podemos dividir el sistema inmunitario en función de que los elementos del sistema requieran reconocer previamente al agente extraño (la llamada inmunidad específica, adaptativa o adquirida ⁶) o no reconocerlo (inmunidad natural, innata o inespecífica ⁷) para poder actuar. Veamos algunas pinceladas de cada uno:

Si un microorganismo o agente extraño logran atravesar la piel y los epitelios se pone en marcha el sistema de inmunidad natural. Se trata de una red de células y proteínas que responden a la infección o a la lesión de los tejidos a través del reconocimiento genéticamente «programado» de las moléculas extrañas (por ejemplo, los componentes de la pared celular bacteriana) o moléculas producidas o liberadas por las células dañadas (por ejemplo, la interleucina 1 (IL-1) y los cristales de ácido úrico).

Por otro lado, el sistema de inmunidad específica constituye una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada, formado por un tipo de moléculas que funcionan como «adaptadores flexibles» llamados anticuerpos, que por un lado se unen a los fagocitos ⁸, y por el otro se unen al microorganismo (llamado antígeno) sin importar de qué tipo se trate. De esta forma los atrapan y eliminan.

La inmunidad específica se caracteriza por dos hechos esenciales: primero, hay una memoria de cada encuentro con el antígeno, lo que hace que cada contacto posterior amplifique la respuesta (esta es la base de la vacunación); y segundo, la respuesta inmunitaria específica amplifica los mecanismos protectores de la inmunidad natural, logrando que los antígenos sean localizados y eliminados más rápidamente.

Otro componente fundamental del mecanismo de respuesta inmunitaria es el llamado sistema del complemento. El sistema del complemento es un sistema funcional de proteínas del plasma (cerca de 40) que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de respuestas inmunológicas. La activación del sistema del complemento induce la producción de péptidos que activan, entre otras, la respuesta inflamatoria dando como resultado un flujo de fluidos que lleva anticuerpos y células fagocitarias al lugar de entrada del antígeno.

Las enfermedades autoinflamatorias, como la FMF, surgen a consecuencia de la activación inapropiada de los mecanismos inflamatorios independientes de antígenos, es decir, del sistema de inmunidad natural. Lo analizaremos con más detalle a continuación.

Genética

Se ha identificado la mutación responsable de la FMF en un gen, llamado MEFV, que está compuesto por 10 exones localizados en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3). De acuerdo con la base de datos Infevers, a día de hoy se han estudiado 298 variaciones asociadas a la enfermedad, la mayor parte de las cuales están agrupadas en el último exón (exón 10), aunque la mutación localizada en el exón 2 (E148q) parece ser la más común en los enfermos europeos ⁹.

Esquema del gen MEFV. Infevers

Este gen codifica para una proteína formada por 781 aminoácidos llamada pirina o marenostrina que participa en el control de la inflamación, por lo que si está mutado, como sucede en los enfermos de FMF, esta regulación no se lleva a cabo correctamente.

La pirina tiene un papel fundamental en el sistema inmune innato, y se expresa en el citoplasma de ciertos leucocitos ¹⁰ y también se localiza en los microtúbulos. Su principal función es la de regular el inflamosoma, una estructura conformada por proteínas intracelulares implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria, necesario para la conversión de pro-interleucina 1β a interleucina 1β activada.

¿Qué pasa concretamente con este gen MEFV?

La respuesta típica de la inmunidad natural frente a una agresión externa es la inflamación. Si se produce una rotura en la piel los microorganismos pueden acceder al interior del organismo de ahí que, como reacción, se produzca la inflamación con varios fines: aislar, destruir al agente dañino, y reparar el tejido u órgano dañado. Todos conocemos los signos: rubor (coloración roja), tumor (hinchazón), calor y dolor. La coloración y el calor se deben a un aumento del flujo sanguíneo en el área y a la constricción de los vasos sanguíneos. Gracias a la intervención de mediadores químicos se aumenta la permeabilidad capilar para que los líquidos y las células sanguíneas pasen al espacio extravascular: esto provoca la hinchazón y el aumento de la presión local, que es lo que origina el dolor. El objeto de todo este movimiento orquestal es la acumulación de un fluido rico en proteínas, fibrina y leucocitos. Éstos últimos se dirigen hacia la zona afectada por un proceso denominado quimiotaxis (una locomoción dirigida) para, una vez allí, fagocitar los microbios y destruirlos.

Respuesta inflamatoria.

La desregulación del inflamosoma se ha propuesto como el principal mecanismo de la FMF. Entre las sustancias que intervienen en la quimiotaxis se encuentran los componentes del sistema del complemento, sobre todo la proteína C5a. Para que nos entendamos, cada vez que se produce una lesión, la C5a se libera con la función de decirle a los neutrófilos (que son quienes tienen que combatir la infección) ven aquí y defiende el organismo. Son los primeros en llegar al lugar dañado y, además de trabajar como basureros, engullendo literalmente los agentes nocivos, actúan como mediadores de la inflamación (la causan y, al mismo tiempo, cuando la necesidad de la misma ha desaparecido, se encargan de su desaparición).

En las personas sanas, la pirina inhibe el mediador de la inflamación C5a, lo que sirve para controlar la presencia de neutrófilos y, por tanto, la inflamación. Sin embargo, en una persona con FMF la ausencia de función de la pirina debido a la mutación del gen MEFV lleva a una sobre secreción de citocinas inflamatorias ¹¹. El resultado es una espiral ascendente que culmina en una reacción inflamatoria desmedida: el ataque de FMF.

A un nivel clínico, los ataques agudos de FMF se producen debido a la activación de los neutrófilos en las superficies serosas y sinoviales. El papel clave de los neutrófilos en la FMF se ha confirmado gracias a diversas circunstancias: están presentes en el fluido seroso; la pirina se expresa en los neutrófilos; y porque la colchicina tiene un efecto rápido en la prevención de los ataques.

Adaptado de Wang, D., et al. (2014), «Familial Mediterranean Fever: From pathogenesis to treatment». Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy, vol. 5, núm. 5, p. 1-11.

¿Cuál es el tratamiento?

El tratamiento consiste en la toma de un medicamento: colchicina. La colchicina se comercializa en España bajo dos presentaciones: Colchicina Seid y Colchimax (que une a la colchicina la dicicloverina hidrocloruro, un antidiarréico). La dosis normal es de 1,2 a 2,4 mg al día en adultos, pudiendo incrementarse o reducirse en 0,3 mg al día en función de la eficacia o los efectos secundarios.

La toma de este medicamento es para toda la vida ya que no solo controla los brotes de la enfermedad ¹² sino que elimina el riesgo de sufrir amiloidosis.

Me voy a detener un momento para explicar cómo se llegó a utilizar la colchicina para tratar la FMF. Tenemos que situarnos en el Boston de la década de los sesenta del siglo pasado. En el Hospital General de Massachusetts, el Dr. Stephen Goldfinger atendió a una paciente que le había remitido un colega psiquiatra: una mujer con una profunda depresión debido a que sufría crisis recurrentes de dolor abdominal y fiebre que no le permitían llevar una vida normal. Como todos los tratamientos habían fallado, el Dr. Goldfinger le dijo que no podía ofrecerle otra cosa que narcóticos para mitigar en lo posible los dolores. Días más tarde, mientras estaba en un congreso fuera de la ciudad, el médico recibió un mensaje urgente ya que su paciente había intentado suicidarse debido a la desesperación (pasó cuatro días en coma aunque al final sobrevivió).

Impactado por la situación, el Dr. Goldfinger decidió implicarse a fondo para encontrar un tratamiento efectivo para su paciente. Consultó a varios de sus colegas sin obtener resultados hasta que un día, mientras comía en la cafetería del hospital, volvió a preguntar si alguien conocía algún tratamiento para la FMF o tenía alguna pista que ofrecer sobre el caso. Para su sorpresa recibió una respuesta afirmativa del Dr. Guillermo Sánchez: le explicó que tenía un paciente de gota que también padecía FMF y que cuando le prescribió colchicina (el medicamento habitual para tratar los ataques de gota), los ataques de FMF desparecieron.

Sin pensarlo dos veces, el Dr. Goldfinger comenzó a tratar a su joven paciente con colchicina a diario y el resultado fue casi inmediato: no volvió a tener más ataques.

Tras este éxito inicial, comenzó un estudio con cinco pacientes de FMF a quienes administró entre 0,6 y 1,8 mg de colchicina al día. Los resultados, que corroboraban el descubrimiento, fueron rechazados por la revista New England Journal of Medicine (NEJM) debido a que no cumplían el estándar científico de la revista y no se habían llevado a cabo ensayos de doble ciego. A pesar de todo se aceptó su publicación en forma de “carta” a la revista (que exigía un baremo de rigor inferior) y el artículo vio la luz en 1972 bajo el título Colchicine for Familial Mediterranean Fever ¹³.

El objetivo biológico de la colchicina es la tubulina, una proteína globular implicada en la composición de los microtúbulos. La colchicina bloquea la polimerización de la tubulina interfiriendo en la migración de los neutrófilos y la desgranulación. Del mismo modo, interfiere en la activación del inflamosoma.

Tratamientos alternativos

Se da la circunstancia de que entre un 5 y un 10% de los pacientes de FMF son resistentes al tratamiento con colchicina (de nuevo, este es mi caso); resistencia que se define clínicamente cuando se sufre al menos una crisis al mes a pesar de mantener un tratamiento diario con 2 mg o más de colchicina.

El mecanismo que provoca esta resistencia no está claro aún, pero un estudio ¹⁴ publicado hace diez años mostraba que estos pacientes mantenían una concentración baja del medicamento en las células mononucleares ¹⁵ quizás como resultado de un defecto genético aún no identificado.

Durante décadas el único tratamiento conocido era la colchicina, pero los recientes descubrimientos en relación con el inflamosoma así como de la importancia de la interleucina-1β como la citocina más importante involucrada en la patogénesis de la FMF, llevaron a los investigadores a plantear la posibilidad de bloquearla mediante un antagonista ¹⁶.

Actualmente disponemos de tres tratamientos biológicos que actúan como antagonistas para la IL-1β: Anakinra, Rilonacept y Canakinumab. Todos ellos se administran por vía intramuscular aunque difieren en la dosis y la frecuencia de administración. Estos medicamentos son agentes inmunosopresores cuya función es la de bloquear la actividad biológica de la IL-1β producida naturalmente, con lo que ataca la base de la reacción inflamatoria.

Un aspecto que hay que tener muy presente es que, hasta la fecha, no existen ensayos controlados y aleatorizados acerca de la eficacia de estos tratamientos a excepción del Rilonacept, donde se ha comprobado su eficacia en un grupo de 12 pacientes de FMF resistentes a la colchicina ¹⁷. Actualmente se lleva a cabo un ensayo de este tipo (controlado, aleatorizado y de doble ciego) en el Sheba Medical Center de Israel donde se pretende reclutar cincuenta pacientes a los que administrar 100 mg al día de Anakinra o un placebo durante cuatro meses. Hasta abril de este año se contaba con 24 pacientes, 12 de los cuales mostraron una respuesta extraordinaria al medicamento, mientras que los otros 12 continuaron sufriendo ataques. Tendremos que esperar a los resultados definitivos, pero parece que los efectos beneficiosos hay que achacarlos a la medicación real, mientras que los fallos se deberían al placebo.

Conclusiones

Como he explicado en la charla diré que el pasado día 9 de diciembre comencé el tratamiento con Anakinra (un medicamento bajo el nombre comercial de Kineret) con una dosis inicial de 100 mg al día por vía intravenosa. Aún es pronto para saber si mejorará mi situación, pero lo cierto es que ahora puedo afrontar el futuro con mejores perspectivas.

Para terminar, no puedo dejar de agradecer especialmente la labor del Dr. Manuel Abarca, del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga quien, desde el primer día que acudí a su consulta hace unos meses, se implicó de lleno en mi caso. Su afán por conocer mejor esta enfermedad y buscar una solución para mi caso particular me ha posibilitado el acceso al tratamiento biológico que he comenzado hace poco.

Referencias

Ben-Zvi, I. y Livneh, A. (2014), «Colchicine failure in Familial Mediterranean Fever and potential alternatives: embarking on the anakinra trial«. Isr Med Assoc J, vol. 16, núm. 5, p. 271-273.

Celada, A. (1994), Inmunología básica. Barcelona: Labor, 654 p.

Dinarello, C. A. y van der Meer, J. W. M. (2013), «Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans». Seminars in Immunology, vol. 25, núm. 6, p. 469-484.

Hashkes, P. J., et al. (2012), «Rilonacept for colchicine-resistant or -intolerant Familial Mediterranean Fever: a randomized trial». Ann Intern Med, vol. 157, núm. 8, p. 533-541.

(2014), «Correction: Rilonacept for colchicine-resistant or -intolerant Familial Mediterranean Fever«. Ann Intern Med, vol. 160, núm. 4, p. 291-292.

Lidar, M., et al. (2004), «Colchicine nonresponsiveness in Familial Mediterranean Fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization». Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 33, núm. 4, p. 273-282.

Matzner, Y., et al. (2000), “Expression of the familial Mediterranean fever gene and activity of the C5a inhibitor in human primary fibroblast cultures“. Blood, vol. 96, núm. 2, p. 727-731. (descarga directa en formato PDF).

Meinzer, U., et al. (2011), «Interleukin-1 targeting drugs in Familial Mediterranean Fever: a case series and a review of the literature«. Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 41, núm. 2, p. 265-271.

Mitroulis, I., et al. (2008), «Anakinra suppresses Familial Mediterranean Fever crises in a colchicine-resistant patient«. Neth J Med, vol. 66, núm. 11, p. 489-91.

Wang, D. Q. H., et al. (2014), «Familial Mediterranean Fever: from pathogenesis to treatment«. Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy, vol. 5, núm. 5, p. 1-11.

Enlaces

Familial mediterranean fever. OMIM (catálogo de enfermedades genéticas).

Artículos recientes sobre FMF en PubMed.

Notas

Inflamación de los tejidos serosos del cuerpo: como los tejidos que rodean los pulmones (pleura), el corazón (pericardio), y la capa interior del abdomen (peritoneo). ↩
Cualquier inflamación a nivel de las estructuras que revisten la articulaciones. ↩
En un 90 % de los casos. ↩
El lado positivo de esta situación es que me permite anticiparme y saber cuándo voy a sufrir la crisis, pudiendo organizar más o menos mi trabajo y la vida cotidiana. ↩
Las sustancias extrañas que inducen inmunidad se denominan antígenos. Una de las formas de respuesta del sistema inmunitario es la producción de proteínas que se unen específicamente con los antígenos llamadas anticuerpos. ↩
También llamado sistema específico de antígeno. ↩
También llamado antígeno-independiente. ↩
Los fagocitos son células capaces de captar microorganismos y restos celulares (en general, toda clase de partículas inútiles o nocivas para el organismo) e introducirlos en su interior con el fin de eliminarlos. ↩
Hay algunos pacientes con síntomas que sugieren la enfermedad pero que no poseen mutaciones identificables en el gen MEFV, lo que lleva a pensar que otros genes pueden estar implicados en el fenotipo de la FMF. Esta posibilidad está siendo objeto de estudio en la actualidad ↩
Neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas, monocitos maduros, fibroblastos serosos y sinoviales. ↩
Las citocinas son proteínas producidas por nuestro cuerpo que coordinan la comunicación entre las células y ayudan a controlar la actividad celular. ↩
Los datos más recientes muestran que, ajustando la dosis de la medicación, un 60% de los pacientes deja de tener crisis, un 30% tiene una mejora parcial, mientras que el 5-10% no tiene respuesta. ↩
La adopción de un medicamento para tratar una enfermedad no es un tema baladí por lo que el rechazo inicial por parte de los editores del NEJM estaba plenamente justificado. Ahora bien, tenemos que ser conscientes de los problemas a los que se enfrentó el Dr. Goldfinger para realizar su trabajo: la escasez de enfermos de FMF en la zona de Boston no permitía llevar a cabo estudios en profundidad, obstáculos que se han ido solventando con el paso del tiempo. ↩
Colchicine nonresponsiveness in familial mediterranean fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization. ↩
Macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. ↩
Treating inflammation by blocking interleukin-1 in humans. ↩
Rilonacept for colchicine-resistant or -intolerant familial mediterranean fever: a randomized trial. ↩

Feb

2014

Yo también soy raro

Última actualizacón: 29 abril 2019 a las 12:39

Hoy se celebra el día mundial de las enfermedades raras, un momento tan bueno como cualquier otro para recordar este tipo de dolencias, las personas que las sufren y el trabajo de aquellos que dedican su tiempo y esfuerzo a buscar soluciones. Con esta anotación me voy a apartar un poco de la línea seguida hasta ahora en el blog ya que voy a contar mi experiencia personal. Mi objetivo sin embargo no es hacer una exposición lacrimógena de los problemas, frustraciones y demás penalidades que sufren (sufrimos) los enfermos de este tipo, sino arrojar un poco de luz y esperanza y ofrecer un par de claves que a mí personalmente me han ayudado a sobrellevar esta situación.

Sí, yo también soy raro y sufro una enfermedad genética: “fiebre mediterránea familiar”.

He decidido describir mi experiencia personal con esta enfermedad para ofrecer dos consejos que creo que son muy útiles a la hora de enfrentarse con esta situación y que pueden ayudar a sobrellevar mejor cualquier enfermedad:

Una enfermedad de este tipo, que se sufre desde el nacimiento aunque se manifieste a diferentes edades, puede convertirse en una carga muy difícil de soportar. Por eso considero esencial el apoyo, la implicación y comprensión de familiares y amigos. Yo me considero una persona “fuerte” mentalmente y este carácter me ha ayudado sin duda a ser pragmático y a acostumbrarme con relativa facilidad a la situación que me ha tocado vivir. Sin embargo es importante, aunque pueda parecer una obviedad decirlo, el apoyo de las personas más cercanas porque siempre hay momentos difíciles en los que no se aguanta más, en los que uno se harta de todo. Y es entonces cuando más falta hace un brazo donde apoyarse.
El segundo consejo que puedo dar es que en cualquier dolencia, pero en las de este tipo más aún, es muy importante que el enfermo sea consciente de cómo es su enfermedad, estar lo más informado posible acerca de los mecanismos desencadenantes de las crisis así como de las investigaciones que se llevan a cabo. En mi caso se dio la circunstancia de que casi ningún médico conocía la enfermedad cuando los síntomas se hicieron más recurrentes, no sabían cuáles eran los síntomas o el mejor tratamiento; por eso tuvimos que hacer el trabajo por nuestra cuenta. De hecho fue mi mujer ―por entonces éramos novios― quien, viendo con impotencia nuestro deambular por diferentes consultas sin éxito, decidió zambullirse en el Harrison (el manual de medicina interna) y se puso a buscar qué enfermedad encajaba mejor con mis síntomas. Con una breve lista de candidatas acudimos a un cirujano digestivo quien se implicó en mi caso y así fue como dimos con la tecla que quedó confirmada más tarde con un análisis de ADN.

¿Qué es la fiebre mediterránea familiar?

La fiebre mediterránea familiar es una enfermedad genética caracterizada por episodios recurrentes de fiebre que generalmente vienen acompañados de dolor abdominal así como dolor e inflamación articular y pleural (la pleuritis, también conocida como pleuresía, es la inflamación aguda de las membranas que cubren los pulmones). El gen responsable de la enfermedad se ha denominado MEFV, y está localizado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13.3). Este gen contiene la información necesaria para producir una proteína que participa en el control de la inflamación, por lo que si está mutado, como sucede en los enfermos de FMF, esta regulación no se lleva a cabo correctamente.

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que se manifiesta únicamente cuando la mutación del gen MEFV que la provoca está presente en las dos copias del material genético del enfermo. Para comprender esto debemos saber que en cada una de nuestras células existen dos copias completas de nuestro ADN: una de estas copias la recibimos de nuestro padre y otra copia de nuestra madre. Pues bien, cuando se produce algún cambio en la secuencia del ADN de un gen concreto, tenemos un alelo, es decir, una forma alternativa o diferente de la forma normal o natural de cada gen (llamado alelo silvestre). De esta forma, pueden existir varias formas de un mismo gen aunque esta circunstancia no implica que las formas diferentes desencadenen una enfermedad. Por ejemplo, si el color de los ojos estuviera determinado por un único gen (en realidad es un carácter poligénico, intervienen varios genes), cada variante de color ―azul, verde, pardo, negro etc.― serían alelos del gen.

En el caso de la FMF, el que se trate de una enfermedad recesiva significa que para que se manifiesten los síntomas tienen que darse las dos copias mutadas del gen MEFV ya que, en caso contrario, la copia “buena” del gen supliría las deficiencias del otro. Dicho con otras palabras, puedo decir que me ha tocado la lotería, aunque sea una lotería genética que en este caso traiga como premio un fastidio.

Gen autosómico recesivo. Modo de herencia entre dos portadores de un gen autosómico recesivo (wikimedia commons)

Para que os deis cuenta de la casualidad (y como refleja perfectamente la imagen de más arriba), se ha dado la circunstancia de que cada uno de mis padres tiene una copia mutada del gen MEFV (así, son portadores de la enfermedad y pueden transmitirla pero no la padecen) y por cuestiones del azar y de la recombinación genética, esas dos copias vinieron a juntarse en mí (de hecho, mis hermanos también pueden ser portadores aunque ninguno de ellos la sufre). Por esto la “familiaridad” de la enfermedad se manifiesta no tanto en familiares directos (padres, hermanos o abuelos) sino en primos, tíos o parientes lejanos.

Y en mi caso particular ¿cómo se manifiesta la enfermedad?

Mi principal síntoma es un fuerte dolor abdominal que comienza en la fosa ilíaca derecha y termina extendiéndose por toda la región abdominal y que viene acompañado de fiebre alta (picos de 39o y 40o). Además tengo artritis en las articulaciones, sobre todo en las muñecas y las rodillas (que ya se ha cronificado aún sin crisis). Este brote o “crisis” tiene una duración variable que va desde las 24 horas hasta los dos o tres días. La evolución de las crisis es progresiva y autolimitada: en mi caso comienza con una leve molestia abdominal que poco a poco se va intensificando hasta que alcanza su máxima intensidad unas horas más tarde; llegando a desaparecer por completo al cabo de pocos días. El lado positivo de esto es que me permite anticiparme y saber cuándo voy a sufrir la crisis, pudiendo organizar más o menos mi trabajo y la vida cotidiana. Además de la duración, otro aspecto importante es la frecuencia, la recurrencia de las crisis. Esto también varía ya que hay épocas en las que sufro una crisis al mes, y otras en las que me libro durante 3 o 4 meses. Esta ha sido la tendencia habitual durante muchos años por lo que tampoco ha sido demasiado incapacitante.

Sin embargo, de un tiempo a esta parte se ha venido a complicar la cosa. No sólo ha aumentado la frecuencia de las crisis (ahora tengo una crisis cada semana o 10 días, lo que en la práctica supone que estoy enfermo todo el tiempo) sino se ha sumado la pleuritis, que quizás sea la manifestación más molesta ya que comienza justo cuando pasa la crisis de dolor abdominal y dura otras 24 o 48 horas en plenitud (es realmente molesto y me deja KO durante bastante tiempo).

En cualquier caso, la complicación más grave e importante es el desarrollo de amiloidosis. El amiloide es un material de naturaleza proteica que se deposita en ciertos órganos (riñones, hígado, intestino, piel y corazón) causando una pérdida progresiva de su función. La amiloidosis no es una complicación exclusiva de la FMF sino que puede aparecer en el curso de cualquier enfermedad inflamatoria crónica que no se trate adecuadamente.

¿Qué pasa concretamente con este gen MEFV?

Como hemos visto, la enfermedad está causada por las mutaciones del gen MEFV del cromosoma 16. Existen por lo menos 26 mutaciones asociadas a la enfermedad, la mayor parte de las cuales están agrupadas en el último exón (exón 10), aunque la mutación localizada en el exón 2 (E148q) parece ser la más común en los enfermos europeos.

El gen MEFV codifica para una proteína llamada “pirina” o “marenostrina” que se produce en ciertos leucocitos (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) que juegan un papel en la inflamación y el combate a la infección. Por este motivo vamos a analizar con más detalle el funcionamiento del proceso inflamatorio:

La respuesta típica de la inmunidad natural frente a una agresión externa es la inflamación. Si se produce una rotura en la piel los microorganismos pueden acceder al interior del organismo de ahí que, como reacción, se produzca la inflamación con varios fines: aislar, destruir al agente dañino, y reparar el tejido u órgano dañado. Todos conocemos los signos: rubor (coloración roja), tumor (hinchazón), calor y dolor. La coloración y el calor se deben a un aumento del flujo sanguíneo en el área y a la constricción de los vasos sanguíneos. Gracias a la intervención de mediadores químicos se aumenta la permeabilidad capilar para que los líquidos y las células sanguíneas pasen al espacio extravascular: esto provoca la hinchazón y el aumento de la presión local, que es lo que origina el dolor. El objeto de todo este movimiento orquestal es la acumulación de un fluido rico en proteínas, fibrina y leucocitos. Éstos últimos se dirigen hacia la zona afectada por un proceso denominado quimiotaxis (una locomoción dirigida) para, una vez allí, fagocitar los microbios y destruirlos.

Entre las sustancias que intervienen en la quimiotaxis se encuentran los componentes del sistema del complemento, sobre todo C5a. Para que nos entendamos, cada vez que se produce una lesión, un agente llamado C5a se libera con la función de decirle a los neutrófilos (que son quienes tienen que combatir la infección) ven aquí y defiende el organismo. Éstos son los primeros en llegar al lugar dañado y, además de trabajar como basureros, engullendo literalmente los agentes nocivos, actúan como mediadores de la inflamación (la causan y, al mismo tiempo, cuando la necesidad de la misma ha desaparecido, se encargan de su desaparición).

En las personas sanas, la proteína pirina (recordemos que es sintetizada por el gen MEFV) inactiva las C5a gracias a una enzima, lo que sirve para controlar la presencia de neutrófilos y, por tanto, la inflamación. Sin embargo, en una persona con FMF, esta enzima está ausente y el resultado es una espiral ascendente que culmina en una reacción inflamatoria desmedida: el ataque de FMF.

¿Cuál es el tratamiento?

El tratamiento es sencillo y consiste en la toma de un medicamento: colchicina. La medicación es para toda la vida ya que no solo controla los brotes de FMF (un 60% de los pacientes deja de tener crisis, un 30% tiene una mejora parcial, mientras que el 5-10% no tiene respuesta) sino que elimina el riesgo de amiloidosis. La razón por la que la colchicina es un tratamiento efectivo es que reduce la velocidad y la eficacia de la respuesta de los neutrófilos a las céculas C5a.

Conclusión

He querido contar mi experiencia porque, por ejemplo, el tener una información detallada me ha ayudado a adaptar mis hábitos de vida. Aunque en muchos artículos sobre FMF se afirma que la dieta no afecta a la incidencia de las crisis, he comprobado que no puedo tomar algunos alimentos difíciles de digerir ya que suelen ser desencadenantes. Del mismo modo, el estrés es uno de los factores que hay que evitar a toda costa (algo bastante complicado dada mi profesión…) En definitiva, llevo mucho tiempo siguiendo el método de ensayo y error para buscar una mejoría a mi enfermedad y en algunos aspectos lo he conseguido.

Digo esto porque sucedía (con el paso del tiempo el conocimiento de esta enfermedad ha mejorado bastante) que la mayor parte de los médicos no sabían nada de este tipo de enfermedades. No me refiero a que en urgencias no supieran a qué se están enfrentado cuando un paciente llegaba con dolor abdominal y fiebre recurrente (casi de forma automática te extirpaban el apéndice) sino al seguimiento periódico que debe hacerse para controlar los parámetros sanguíneos y la presencia de amiloide. En mi caso concreto, no exagero si digo que he desfilado por no menos de diez médicos internistas buscando alguno que, no ya conociera la enfermedad, sino que mostrase un mínimo interés y quisiera implicarse en buscar vías para mejorar en lo posible mi situación.

No quiero que esto parezca una crítica gratuita y generalizada, es sólo mi experiencia. Por eso creo que es esencial que nosotros, como enfermos, seamos los primeros interesados en conocer qué nos pasa y qué debemos hacer para controlar la enfermedad. Con esa información podremos acudir a nuestro médico más preparados, demostrando que estamos implicados, creo que así lograremos que el médico se implique también.

No puedo terminar este relato sin expresar mi reconocimiento a todos aquellos científicos que pasan literalmente toda su vida intentando desentrañar los mecanismos del funcionamiento de nuestro cuerpo. Es un trabajo muchas veces ingrato porque no reciben todo el apoyo que deberían, ni gozan de la visibilidad necesaria.

Nuestra sociedad debería ser consciente de la importancia que tiene la ciencia en general y la investigación biomédica en particular, la importancia de disponer de una enseñanza de calidad que a su vez permita que aquellas personas con una vocación de servicio a la sociedad (como creo que tiene cualquiera que decide dedicar su vida a la investigación) vean cumplidas sus expectativas y se les permita desarrollar su potencial en un marco de seguridad y estabilidad. A buen seguro redundará en una mejor calidad de vida para todos nosotros y, quien sabe, quizás algún día se halle una cura para este tipo de enfermedades.

Referencias y más información

Babior, B. M., Matzner, Y. (1997) «The familial Mediterranean fever gene – cloned at last«. New Eng. J. Med., vol. 337, p. 1548-1549.

Matzner, Y., et al. (2000), «Expression of the familial Mediterranean fever gene and activity of the C5a inhibitor in human primary fibroblast cultures«. Blood, vol. 96, núm. 2, p. 727-731. (descarga directa en formato PDF)

Familial Mediterranean Fever; FMF en OMIM

Federación Española de Enfermedades Raras (la primera y la última imagen de esta anotación provienen de esta página con autorización)

Esta página es fruto de la colaboración realizada entre la Organización Internacional de Ensayos en Reumatología Pediátrica (PRINTO, Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) y la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (PReS, Paediatric Rheumatology European Society)