placas seniles

Últimos y esperanzadores avances frente a la enfermedad de Alzheimer

Últimos y esperanzadores avances frente a la enfermedad de Alzheimer

     Última actualizacón: 15 marzo 2018 a las 22:09

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia (entre un 60% y un 70% de los casos), entendiendo por demencia el deterioro persistente y progresivo de las funciones cerebrales superiores (memoria, lenguaje, orientación, cálculo o percepción espacial y atención entre otras). También afecta a las capacidades emocionales y de conducta tales como la motivación, el ánimo, la percepción de la realidad y el sueño. En pocas palabras, se trata de una enfermedad que limita gravemente la capacidad de la persona para llevar a cabo las actividades cotidianas.

Actualmente la demencia afecta a más de 35 millones de personas en todo el mundo, y se estima que la cifra de afectados de Alzheimer alcanzará los 115 millones en el año 2050 1. En España, y según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), el Alzheimer afecta en la actualidad a unas 600.000 personas y está presente en uno de cada diez hogares.

Estas cifras muestran a las claras la importancia que tiene la investigación médica en este campo no sólo para quienes ya padecen esta terrible enfermedad, sino para la sociedad en su conjunto, máxime si tenemos en cuenta el preocupante envejecimiento de la población mundial.

Por lo que sabemos hasta ahora, los síntomas se desarrollan de manera gradual y progresiva, con mayor incidencia a partir de los 65 años (se ha constatado una prevalencia en personas con antecedentes familiares). Primero afecta las partes del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. En esta primera fase, los enfermos presentan dificultades para recordar cosas que han hecho poco tiempo antes o los nombres de sus familiares y conocidos.

Sin embargo, con el avance progresivo de la enfermedad los síntomas empeoran. A los fallos de memoria, se une un cambio de carácter predominando la apatía, y otros síntomas como desorientación en el tiempo, una incapacidad para nombrar objetos comunes, delirios, alucinaciones y agitación. Los enfermos dejan de reconocer a sus familiares (incluso pueden verlos como amenazas directas) o tener dificultades para hablar, leer o escribir; olvidan cómo realizar tareas sencillas y cotidianas como lavarse los dientes o peinarse. En muchos casos la situación de estrés continuado puede hacer que se vuelvan agresivos, llegando a la paranoia y a experiencias alucinatorias. Finalmente, en los estadios más avanzados, los enfermos precisan cuidados permanentes ya que son incapaces de realizar por sí mismos las necesidades básicas.

Este proceso evolutivo de síntomas se suele ir sumando de manera gradual en una media que se estima entre 5 a 15 años.

Hasta el momento no se ha descubierto ningún tratamiento eficaz para detener el avance imparable del Alzheimer que lleva a la muerte masiva de las neuronas, aunque algunos fármacos pueden ayudar a retrasar el empeoramiento de algunos de los síntomas. Según los expertos, la dificultad para obtener resultados positivos en el tratamiento de esta enfermedad tiene mucho que ver con que seamos incapaces de detectarla antes de que haya progresado lo suficiente como para producir una pérdida de memoria irreversible y una disminución funcional grave.

Las causas

No se sabe con exactitud qué produce la enfermedad. Lo que si saben los especialistas es que al estudiar los cerebros de personas afectadas por el Alzheimer se han hallado varias masas anormales (llamadas placas seniles o de amiloide) y bultos retorcidos de fibras (llamados ovillos o nudos neurofibrilares 2). Estos depósitos anormales están constituidos por dos proteínas: beta-amiloide y proteína tau.

Imagen histopatológica del córtex cerebral de un paciente con Alzheimer (wikimedia commons).

Los ovillos empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una zona llamada corteza entorrinal, mientras que las placas se forman en otras zonas fuera de las células. A medida que se van formando más placas y ovillos, las neuronas sanas empiezan a funcionar con menos eficacia. Acto seguido pierden su habilidad de comunicarse entre sí y finalmente mueren. Las placas y los ovillos en el cerebro son dos de las características principales de esta enfermedad y uno de las principales vías de diagnóstico. La tercera característica es responsable de la pérdida de memoria y la limitación del pensamiento: la ruptura de las sinapsis (vía por la que unas neuronas se comunican con otras).

Con la muerte progresiva de las neuronas, las regiones afectadas del cerebro empiezan a encogerse, por lo que cuando se alcanza la fase final de la enfermedad los daños se han extendido ampliamente y el volumen de los tejidos del cerebro ha disminuido considerablemente.

Como hemos apuntado, la proteína beta-amiloide se desnaturaliza y se apelmaza, formando agregados insolubles entre las células cerebrales (lo que hemos llamado placas seniles o placas de amiloide) que las dañan de forma irreversible. La desnaturalización de una proteína significa que se pliega mal, que pierde su estructura tridimensional y queda reducida a la cadena polipeptídica, un proceso que aumenta su viscosidad (facilitando su agrupamiento) y disminuye su solubilidad (lo que dificulta su eliminación). Esto es similar a lo que ocurre cuando cocinamos un huevo. La clara del huevo está formada básicamente por una proteína denominada ovoalbúmina que en condiciones naturales es incolora y soluble en agua. Sin embargo, al calentarla se vuelve opaca y se transforma en una masa blanca insoluble.

Proteína beta-amiloide (wikimedia commons).

Por otro lado, la proteína tau forma parte de una familia de proteínas que se expresa principalmente en las neuronas, participando en el mantenimiento de la forma celular y actuando como vía de transporte a través de los axones. Un mal plegamiento de esta proteína provoca la degeneración de las neuronas.

Los científicos no saben aún que provoca la desnaturalización de estas proteínas. Lo que sí se sabe es que el  proceso tarda más de 10 años en acumular la cantidad de proteína suficiente para provocar demencia a una persona.

Sobre este particular se están llevando a cabo importantes avances. Por ejemplo, se ha demostrado que ciertos individuos, por presentar una proteína ligeramente distinta a la habitual, tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad 3. Se trata de la apolipoproteína de tipo E (ApoE-ε4) que participa, entre otras funciones, en la regulación de los niveles de colesterol en el cerebro. Esta proteína presenta tres formas ligeramente distintas (ApoE2, ApoE3 y ApoE4) pero solo la última guarda una relación estrecha con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. En presencia del péptido beta-amiloide, la ApoE-ε4 pierde su estructura funcional, se desnaturaliza, lo que impide la correcta eliminación del beta-amiloide (que también sufre una modificación estructural) y favorece su acumulación en forma de placas que desemboca, como hemos visto, en las manifestaciones posteriores de la enfermedad. Para este caso concreto, los científicos han desarrollado una simulación computacional para establecer una primera aproximación sobre los mecanismos moleculares del reconocimiento entre las formas de ApoE y el beta-amiloide, logrando establecer por primera vez una base molecular del fenómeno. Actualmente están tratando de validar de forma experimental los fenómenos moleculares observados en las simulaciones.

La detección precoz

Podemos decir que hay dos problemas principales a la hora de enfrentarse a la enfermedad de Alzheimer. El primero es que no somos capaces de detectar con la suficiente antelación la formación de esas placas seniles que terminan por matar las neuronas. Dado el largo proceso de formación de estos agregados de proteínas y que los síntomas clínicos no se manifiestan hasta que el daño cerebral ya está muy avanzado, una prometedora vía para poner coto al  Alzheimer parte de encontrar mecanismos que permitan la detección precoz de la enfermedad.

En este sentido es posible hacer un seguimiento del proceso que desemboca en la enfermedad mediante técnicas que identifican los biomarcadores relacionados con ella. Un biomarcador es un indicador que se puede medir ―como la concentración de una proteína― y que varía en función del avance o regresión de una enfermedad.

TEP donde se muestra un cerebro sano (arriba) y otro con la enfermedad de Alzheimer (las placas seniles aparecen gracias al empleo del compuesto B de Pittsburgh).

Una forma de emplear los biomarcadores para la detección temprana de la enfermedad consiste en suministrar un trazador radioactivo, como el compuesto B de Pittsburgh, que se une al amiloide en el cerebro del paciente. Posteriormente se obtienen imágenes mediante tomografía de emisión de positrones (TEP) y se mide la concentración proteica.

Por otro lado, la acumulación de la proteína tau se puede detectar mediante un análisis del líquido cefalorraquídeo. Este análisis también permite identificar una disminución de los niveles de beta-amiloide en el líquido a medida que los péptidos van desapareciendo del mismo para acumularse en el cerebro. La observación simultánea de una disminución de los niveles de beta-amiloide y un aumento de tau en el líquido cefalorraquídeo indican claramente el avance de la enfermedad.

Ahora, dos nuevos estudios vienen a clarificar esta situación y arrojar un poco de esperanza con miras a lograr una mejor detección temprana de la enfermedad:

Biomarcadores lipídicos

En el trabajo publicado en la revista Nature medicine 4 el pasado mes de marzo, el equipo del Dr. Federoff plantea un novedoso enfoque que consiste en analizar un grupo de diez fosfolípidos para la detección de la enfermedad de Alzheimer antes de la manifestación clínica de los síntomas.

Para la realización del estudio los científicos contaron con la participación de un total de 525 personas mayores de 70 años, a quienes tomaron muestras de sangre y realizaron pruebas para analizar las habilidades cognitivas y de memoria una vez al año durante los cinco años que duró la investigación. La forma de proceder con los datos consistió en realizar análisis metabolómicos sin un objetivo específico 5 (lo que significa que no sabían qué estaban buscando) en muestras de plasma sanguíneo de 53 participantes con deficiencia cognitiva leve o enfermedad de Alzheimer ―incluyendo a 18 que habían desarrollado síntomas durante el estudio― y 53 que permanecían bien cognitivamente hablando como grupo de control.

La sorpresa llegó cuando constataron que había diez fosfolípidos 6 en niveles sistemáticamente bajos en la mayoría de los participantes que sufrían un deterioro cognitivo. La conclusión a la que han llegado es que ese panel de biomarcadores “predice” la aparición de un deterioro cognitivo leve amnésico o la enfermedad de Alzheimer, logrando anticiparse a la manifestación clínica de los síntomas en 2 o 3 años con más de un 90% de precisión.

Hemos de tener presente que, como exponen con cautela en su trabajo, la relación que han encontrado es puramente estadística y son necesarios nuevos ensayos con una muestra demográfica mayor. No se conoce la procedencia de estas moléculas aunque se sabe que están presentes en las membranas celulares. El punto de partida con el que abordarán nuevas investigaciones es que estos niveles reflejan la ruptura de las neuronas.

¿Qué papel desempeñan los lípidos en el cerebro? En palabras de Guojun Bu 7, profesor de neurociencia en la Clínica Mayo (EE.UU.) existen datos sólidos que apuntan a que el metabolismo de los lípidos cerebrales es esencial para mantener la integridad y las funciones de las sinapsis neuronales. En este sentido, se ha constatado (en modelos con ratones) que  la alteración del metabolismo de los lípidos cerebrales ocasiona un deterioro de las dendritas y de las sinapsis, así como neurodegeneración. No olvidemos que la mielina, la capa que envuelve los axones neuronales que permite la transmisión de los impulsos nerviosos está constituida, en términos generales, en un 40% por agua y, en seco, por un 70-85% de lípidos y un 15-30% de proteínas.

Por su parte, los fosfolípidos son la forma principal de lípidos que hay en las membranas celulares (incluidas las neuronas obviamente), donde juega un papel esencial la apolipoproteína E (ApoE) que analizamos más arriba. Esta proteína es uno de los principales transportadores de lípidos en el cerebro: su función es suministrar colesterol y otros lípidos a las neuronas para que mantengan las funciones sinápticas y puedan reparar los daños que se producen. En las personas que poseen la forma ApoE-ε4 se crea un fallo en esta cadena.

Biomarcadores proteicos

Otro hito importante para la detección temprana de esta enfermedad lo ha conseguido el equipo del Dr. Claudio Soto de la Universidad de Texas. Su trabajo ha demostrado que son capaces de detectar pequeños fragmentos de proteínas mal plegadas, los precursores de las placas seniles.

Las investigaciones más recientes han demostrado que el plegamiento erróneo de la proteína beta-amiloide y la formación de los nudos neurofibrilares siguen un mecanismo concreto: cuando se mezclan con la proteína equivalente, normal, los fragmentos mal plegados actúan como semillas para la formación de grupos más grandes. Este proceso genera varios productos intermedios, incluyendo oligómeros solubles y protofibrillas, antes de agruparse en placas. De hecho, se ha apuntado que los oligómeros beta-amiloide 8, en lugar de las grandes fibrillas amiloides, podrían ser los culpables de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.

La proteína beta-amiloide comienza su vida como una molécula solitaria pero tiende a amontonarse en un proceso que comienza en pequeños grupos que siguen siendo solubles y pueden viajar libremente por el cerebro antes de formar finalmente las placas características de la enfermedad. En un artículo publicado hace unos meses 9, se comprobó por primera vez que en esta forma precursora, la proteína beta-amiloide puede unirse a un receptor en las células nerviosas, poniendo en marcha un proceso que erosiona sus sinapsis con otras células nerviosas. Esto implicaría que un fragmento de la proteína beta-amiloide comienza a destruir las sinapsis antes de que se formen las placas seniles que conducen a la muerte de esas neuronas.

Por este motivo, el equipo del Dr. Soto se ha centrado en estos precursores de las placas de amiloide, los oligómeros beta-amiloide, que pueden estar circulando por nuestro cuerpo durante años o décadas antes de que surjan los primeros síntomas.

La técnica, que analiza muestras del líquido cefalorraquídeo, se ha llamado amplificación cíclica de proteínas mal plegadas (PMCA por sus siglas en inglés) 10 y funciona por medio de ultrasonidos, rompiendo estos agregados en fragmentos más pequeños que transforman las proteínas normales en anómalas, logrando imitar lo que ocurre in vivo a lo largo de décadas en un corto espacio de tiempo. El proceso se repite cíclicamente hasta obtener la cantidad de proteínas necesaria para ser detectada por técnicas convencionales.

Los investigadores destacan que con esta técnica son capaces de distinguir los pacientes con enfermedad de Alzheimer de otros pacientes del grupo control afectados por una variedad de otros desórdenes neurodegenerativos con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 92%.

Dado que lo que se analiza es el líquido cefalorraquídeo, un proceso caro y muy molesto para los pacientes, el equipo está embarcado ya en el siguiente paso que será adaptar la tecnología para su detección en sangre u orina.

 

El tratamiento

Paradójicamente, todavía se desconoce si la modificación de los niveles de beta-amiloide en el cerebro evitará la demencia, a pesar del conjunto importante de datos que indican la contribución de este péptido en la manifestación de la enfermedad.

Como hemos dicho, no existe aún ningún fármaco para el tratamiento del Alzheimer, por lo que cualquier medicamento que retrase la aparición de los síntomas o detenga su progresión es un buen objetivo mientras continúan las investigaciones para responder la ingente cantidad de preguntas pendientes. En la actualidad hay distintos fármacos en fase de investigación y desarrollo:

  • Inhibidores de las enzimas que producen beta-amiloides: la función de estos medicamentos es impedir o modificar la actividad de las enzimas que fragmentan una proteína de gran tamaño (la proteína precursora del amiloide) para convertirla en los péptidos beta-amiloides.
  • Vacunas o antibióticos que disuelven los beta-amiloides: inducen en el organismo la síntesis de anticuerpos que se unen al amiloide, que luego se eliminarán del cerebro. En los ensayos clínicos tanto las vacunas como los antibióticos han provocado efectos secundarios de diversa gravedad en algunos pacientes.
  • Inhibidores de la agregación de beta-amiloides: podrían evitar el daño en las neuronas al bloquear su unión.
  • Compuestos antitau: aunque menos numerosos que los dirigidos contra la ruta de los amiloides, estos fármacos adoptan diversas estrategias, como inhibir la producción de la forma tóxica de la proteína tau, o impedir que ésta forme ovillos de fibras.
  • Agentes neuroprotectores: diversas estrategias tratan de estimular ciertos compuestos naturales del cerebro que mejoran la salud de las neuronas. En una de ellas, se introduce un gen en el cerebro que da lugar a la síntesis de una sustancia protectora.

Queda mucho camino por recorrer, y serán necesarios grandes esfuerzos y recursos, pero está claro que el objetivo final lo merece.

Artículos principales

Mapstone M, Cheema AK, Fiandaca MS, Zhong X, Mhyre TR, Macarthur LH, Hall WJ, Fisher SG, Peterson DR, Haley JM, Nazar MD, Rich SA, Berlau DJ, Peltz CB, Tan MT, Kawas CH, & Federoff HJ (2014). Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults. Nature medicine, 20 (4), 415-8 PMID: 24608097

Acceda directamente al artículo aquí.

Salvadores N, Shahnawaz M, Scarpini E, Tagliavini F, & Soto C (2014). Detection of misfolded aβ oligomers for sensitive biochemical diagnosis of Alzheimer’s disease. Cell reports, 7 (1), 261-8 PMID: 24656814

Acceda directamente al artículo aquí.

Más información

  • Alzforum (Alzforum es un lugar de encuentro para el intercambio de ideas, un depósito de artículos científicos y, quizás, la colección más completa de artículos periodísticos sobre la investigación del Alzheimer).

Notas

  1. Cada año se registran 7,7 millones de nuevos casos según la OMS.
  2. Fragmentos enrollados de proteína dentro de las neuronas que obstruyen la célula.
  3. Ver “In Silico Analysis of the Apolipoprotein E and the Amyloid β Peptide Interaction: Misfolding Induced by Frustration of the Salt Bridge Network” publicado en febrero de 2010 en PLoS Computational Biology.
  4. Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults.
  5. Es decir, un análisis del conjunto de moléculas que constituyen los intermediarios metabólicos,  como los metabolitos, las hormonas y otras moléculas señal.
  6. Un fosfolípido es cualquier lípido que contiene fósforo. Los fosfolípidos son la forma principal de lípidos en las membranas celulares.
  7. Ver “Nuevos horizontes en el manejo de la enfermedad de Alzheimer leve”.
  8. Los oligómeros son polímeros formados por la combinación de relativamente pocos monómeros. En este caso hablamos de agregados solubles del péptido beta-amiloide.
  9. Ver “Human LilrB2 Is a β-Amyloid Receptor and Its Murine Homolog PirB Regulates Synaptic Plasticity in an Alzheimer’s Model”.
  10. Una técnica semejante a la PCR para el análisis genético pero aplicado a las proteínas.
Publicado por José Luis Moreno en MEDICINA, 9 comentarios