Mes: abril 2020

     Última actualizacón: 27 abril 2020 a las 16:25

Introducción

En la Grecia clásica, con Platón, Demócrito y Alcmeón de Crotona, se defendía que el cerebro debía considerarse el centro de la razón y de las sensaciones, incluida la dolorosa. De hecho, Aristóteles definió las emociones básicamente como afecciones acompañadas de placer o dolor ². Descartes, por su parte, contemplaba la experiencia dolorosa a partir del concepto dual de la naturaleza humana (que distinguía entre el cuerpo y el alma). Para él el dolor era una percepción del alma, que podía estar originada por la acción de agentes externos al cuerpo, o bien por el propio cuerpo. De esta forma, la biología tenía la capacidad de estudiar el «mecanismo» del dolor, describir objetivamente su origen, el recorrido y el destino del estímulo doloroso.

Solemos experimentar el dolor de forma transitoria cuando lo provoca alguna enfermedad o un traumatismo. Sin embargo, para muchas personas el dolor es crónico, se ha convertido en un «compañero» que no desaparece ni con los analgésicos ³ más potentes. La situación no es sencilla ya que el dolor es un complejo «sistema de defensa», que nos avisa de que algo no funciona, y cuya percepción es subjetiva, es desagradable y posee una importante carga emocional.

La Asociación internacional para el estudio del dolor (IASP, por «International Association for the Study of Pain») puntualiza que existen dos posibles fuentes del dolor: una emocional y otra sensorial. Así, la IASP define el dolor como «una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño ⁴. A partir de esta definición, podemos analizar sus dos componentes principales:

• El componente sensorial. Proporciona la información nociceptiva como consecuencia de la transmisión del estímulo lesivo al córtex cerebral (se trata de la sensación dolorosa en sí). Distinguimos entre el «dolor nociceptivo», que es el causado por la activación de los receptores del dolor (son los «nociceptores», de los que hablaremos más adelante) en respuesta a un estímulo (lesión, inflamación, infección, enfermedad); mientras que el «dolor neuropático» se origina por un estímulo directo del sistema nervioso central o una lesión de los nervios periféricos.
• El componente emocional. Confiere al dolor un carácter único y personal –subjetivo– al originar una respuesta emocional y de conducta secundaria a la sensación dolorosa. Aquí debemos mencionar el «dolor idiopático», en el que predominan los factores psicosociales, y que suele ser característico de dolores crónicos.

Para completar lo dicho hasta ahora, me gustaría añadir otra definición –quizás más amplia– del término «dolor» que encontramos en el diccionario Dorland de medicina, y que recoge dos acepciones: 1. Uno de los signos cardinales de la inflamación; y 2. Sensación más o menos localizada de malestar, molestia o aflicción, que resulta de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Actúa como mecanismo de protección, en la medida en que induce a quien lo sufre a retirarse o apartarse de la fuente.

La mayoría de textos que tratan sobre el dolor lo describen como un «síntoma». De hecho, la literatura recoge que se trata del principal motivo que lleva a los pacientes a acudir a los centros de atención sanitaria.

A pesar de que contamos con una variada gama de medicamentos para su tratamiento, lo cierto es que en las dos últimas décadas no se ha desarrollado un solo analgésico realmente innovador [ 1. Ver en este sentido Correll y Kissin. (2019).]. Muchos pacientes sufren esa carencia, mientras que otros deben hacer frente a los importantes efectos secundarios de aquellos con los que contamos y que complican los tratamientos prolongados. Por todo ello, el estudio de la biología del dolor y la búsqueda de medios más eficaces para el tratamiento del dolor crónico son ahora más urgentes que nunca.

Los trabajos de los científicos se están centrando, fundamentalmente, en dos parcelas relacionadas:

• En primer lugar, existe un interés por comprender mejor el mecanismo por el que las señales dolorosas viajan desde los nervios hasta el cerebro, y la forma en que éste percibe esa sensación de dolor.
• En segundo lugar, aumentan los estudios que tratan de desvelar el papel que algunos genes desempeñan en la regulación del dolor. Siguiendo esta vía se persigue explicar por qué algunas personas sienten y toleran el dolor de forma tan diferente.

Sintiendo el dolor

Como hemos indicado, la capacidadde sentir dolor es un mecanismo de defensa del organismo que actúa para disminuir el riesgo de sufrir lesiones. Se trata de un sistema de alarma clave para la autopreservación ya que gracias a él somos conscientes de los peligros que amenazan nuestra integridad física. Para comprender su importancia, basta con imaginarnos lo complicada que sería nuestra vida sin él. Por ejemplo, la «insensibilidad congénita al dolor» es un conjunto de enfermedades hereditarias poco frecuentes que se caracterizan porque las personas afectadas no sienten el dolor. Los enfermos sufren quemaduras importantes (dado que no se percatan del daño en su piel), lesiones graves de huesos por fracturas que no detectan, úlceras en la piel por el roce o contacto continuo con superficies abrasivas, etc.

Sin embargo, el dolor no sólo puede ser «sensorial», también hay que tener presente el dolor «emocional». Este tipo de dolor se puede manifestar de muchas maneras y precisa de un abordaje especial. Por ejemplo, el compositor finlandés Jean Sibelius escribió en 1900 su Opus 20 para violonchelo y piano, titulada Malinconia, tras el fallecimiento de Kirsti, su hija más pequeña ⁵, a consecuencia de una epidemia de tifus. Oyendo esta pieza podemos «sentir» realmente el dolor del compositor en los «largos, desencajados e insistentes pasajes de piano y el tono intensamente sombrío e incluso irritante del violonchelo». La melancolía que emana de esta pieza sin duda nos perturba y provoca un peculiar cúmulo de emociones.

Ahora bien, siendo evidente que el dolor tiene una parte positiva, también es cierto que muchas personas sufren cuando el dolor provocado por una lesión se prolonga mucho tiempo después de que se haya resuelto la causa que lo ha originado. En estos casos el dolor se convierte en una enfermedad en sí misma.

Veamos por tanto con más de detalle cómo «sentimos» el dolor.

Las señales dolorosas viajan desde la piel o los órganos internos hasta la médula espinal a través de una clase especial de neuronas sensitivas llamadas «nociceptores». Sus fibras se extienden hasta la piel, los pulmones, los intestinos y otras partes del cuerpo, y están equipadas para percibir distintos tipos de estímulos nocivos. En este sentido, la naturaleza ha adoptado una estrategia mixta. Algunos nociceptores responden a diferentes tipos de estímulos térmicos y mecánicos, y transmiten con rapidez la señal a través de fibras mielinizadas; otros en cambio están conectados a las fibras amielínicas –de transmisión más lenta– que responden a la presión, temperatura y otro tipo de estímulos (así se explican las diferentes sensaciones que producen una quemadura, una punción o un pinchazo).

Cuando estas neuronas detectan una amenaza (un corte, una quemadura etc.) envían señales eléctricas a la médula espinal. Son las fibras aferentes las que penetran en la médula espinal a través de las raíces dorsales, y terminan en las astas posteriores de la sustancia gris. Ahí contactan con las neuronas medulares que llevan la señal a las regiones cerebrales donde se transforma esa información en la percepción del dolor ⁶.

El cerebro, al registrar el dolor, reacciona con una señal analgésica para calmarlo. Se trata de la «vía descendente del dolor» por la que las redes neuronales del cerebro envían señales eléctricas a través de la médula espinal que desencadenan la segregación de endorfinas y otros opioides naturales. Estas sustancias bioquímicas inhiben las señales ascendentes con lo que reducen el grado de dolor percibido.

El descubrimiento de la «sensibilización central» ⁷, un fenómeno según el cual podría existir dolor en ausencia de una lesión desencadenante, echó por tierra la opinión de algunos médicos de que los pacientes que se quejaban de dolor sin que mediase una lesión obvia debían estar mintiendo.

Esto sucede porque el sistema de transmisión del dolor puede hipersensibilizarse a raíz de una lesión; aunque también puede descontrolarse sin razón o quedarse atrapado en un estado hipersensible mucho después de la curación de la lesión original, con lo que la señal analgésica enviada por el cerebro no consigue contrarrestar el dolor. Hablamos del dolor neuropático, la fibromialgia etc. Como hemos comentado, para estos pacientes el dolor no es un síntoma, sino una enfermedad causada por el mal funcionamiento del sistema nervioso.

Tratando el dolor

Llegados a este punto vamos a analizar algunos de los pasos que se están dando para mejorar el abordaje terapéutico del dolor.

Diseño de fármacos que impidan la transmisión de la señal dolorosa.

Varios investigadores trabajan en el diseño de un medicamento que impida o module la transmisión de la señal del dolor. Bastaría, por ejemplo, con bloquear los receptores de glutamato, el neurotransmisor que utilizan las neuronas nociceptivas. Este neurotransmisor juega un papel importante en la modulación del dolor ya que es el principal aminoácido excitatorio del sistema nervioso central (en su condición de principal responsable de la transmisión sináptica rápida). Y en este sentido estamos de suerte ya que contamos con un fármaco que hace precisamente eso: la ketamina.

El efecto analgésico de la ketamina se conoce desde su introducción en 1966 como un anestésico general. Sin embargo, ahora se ha descubierto un nuevo objetivo molecular, concretamente su función como un antagonista del receptor NMDA (receptor excitatorio del Glutamato N-metil D-aspartato). Pese a que la ketamina se emplea cada vez más como un analgésico para el tratamiento del dolor agudo y crónico, presenta un grave inconveniente: a dosis efectivas posee efectos secundarios muy severos (entre los que se encuentran sedación, náuseas, reacciones disociativas, modificación de la conducta etc.).

Por esa razón se busca otro enfoque. Un grupo de investigadores liderado por Lucía Hipólito sabía que esos receptores NMDA se encuentran regulados a su vez por otras proteínas de la membrana de la neurona, los llamados canales pequeños de potasio (SK channels). Lo que este grupo ha logrado –en modelos de ratón– ha sido obtener un efecto analgésico potente sin los efectos secundarios ya conocidos, gracias a la combinación de fármacos que interaccionan con los canales SK a dosis subefectivas (es decir, en dosis que no provocan ningún efecto observable), con dosis subefectivas de fármacos tipo ketamina ⁸.

A pesar de lo prometedor de este trabajo, problemas de financiación han impedido a la Dra. Hipótito continuar con esta investigación. Esperemos que la situación cambie, o que otro grupo tome el relevo y siga los pasos de esta investigadora.

Empleo del estado emocional de los pacientes para controlar el dolor.

Como hemos visto a lo largo de esta anotación, las investigaciones sobre el dolor han confirmado que se trata de un fenómeno complejo y subjetivo, y que la forma en que sentimos el dolor depende tanto del cerebro de la persona que lo experimenta, como del momento en que lo hace. Esto significa que la traducción de las señales de los nociceptores en sensaciones dolorosas se ve influida por el estado emocional de la persona. Al mismo tiempo, el contexto emocional en el que se percibe el dolor también puede alterar cómo se experimenta (un ejemplo de esta situación sería el dolor o las molestias que tienes después de una sesión de ejercicio intenso. Es una sensación dolorosa, pero placentera al mismo tiempo).

Ahora sabemos que en el cerebro no existe un centro del dolor como tal, sino que diferentes regiones se activan como reacción a los estímulos dolorosos. Entre ellas se incluyen las redes que también participan en la emoción, la cognición, la memoria y la toma de decisiones. Es decir, un mismo estímulo puede generar un patrón de activación distinto según el momento en que se produzca, de ahí que la experiencia personal del dolor pueda variar aunque el daño sea parecido.

La neurocientífica de la Universidad de Oxford Irene Tracey y su equipo, han planteado un enfoque innovador para sacar partido a esta situación. Diseñaron un experimento para el que reclutaron a un grupo de pacientes con dolor neuropático tras una toracotomía. A todos se les dijo que recibirían un nuevo tratamiento para el dolor, cuando lo cierto es que la mitad de ellos no recibieron esa medicación. El alivio que experimentaron los pacientes de ese segundo grupo no fue más que el resultado del efecto placebo.

Es decir, estamos ante un caso en el que la mera expectativa de ver reducido el dolor se traduce en un alivio auténtico. Parece ser que el placebo activa la «vía descendente», que provoca la liberación de opioides sintetizados en el cerebro.

Otro enfoque para el control emocional del dolor es el seguido por el equipo del Dr. Andre Machado ⁹. El Dr. Machado y su equipo implantaron microelectrodos en una zona del cerebro relacionada con el procesamiento de las emociones.

Se trata de un procedimiento similar a la estimulación cerebral profunda, utilizada para tratar algunos síntomas de la enfermedad de Parkinson como el temblor, rigidez, movimiento lento etc. Consiste en la estimulación eléctrica leve de alta frecuencia en una zona específica del tálamo, el globo pálido o el núcleo subtalámico por medio de un electrodo implantado en el encéfalo.  Su función es enviar una señal eléctrica a estas áreas específicas del cerebro que controlan el movimiento, bloqueando de esta forma las señales nerviosas anormales.

Los hallazgos sugieren que el cerebro de los pacientes con dolor crónico está condicionado por la exposición constante al dolor y reacciona como si todos los estímulos fuesen potencialmente dolorosos. Este tipo de tratamiento, que aún no está autorizado de forma generalizada, permite que el cerebro empiece a distinguir de nuevo lo doloroso de lo que no lo es.

La genética también juega su papel.

Por último, los estudios genéticos también están aportando su grano de arena para comprender tanto los procesos dolorosos, como potenciales vías terapéuticas.

James Cox, genetista del University College, ha descubierto que los genes FAAH y FAAH-OUT, presentan mutaciones que reducen la descomposición de un neurotransmisor llamado anandamida, lo que contribuye a aliviar el dolor ¹⁰. Es decir, aquellas personas con esas mutaciones poseen un exceso de esta sustancia bioquímica, lo que las vuelve prácticamente inmunes al dolor (algo que hemos visto que no es tan positivo como podría llegar a pensarse). Actualmente hay varios estudios en marcha que tratan de poner a prueba diversas posibilidades para el uso terapéutico de este hallazgo.

Otro gen, SCN9A, también está implicado en la señalización del dolor. SCN9A codifica para una proteína que resulta clave en la transmisión de las señales desde las neuronas nociceptivas hasta la médula espinal. Una proteína, Na_v1.7, se sitúa sobre la superficie de la neurona y hace las veces de canal para que los iones de sodio accedan al interior, permitiendo que los impulsos eléctricos de la señal dolorosa se transmitan. Las mutaciones en este gen producen versiones deformes de esta proteína, que no pueden cumplir su función. Si por ese motivo los nociceptores no pueden de conducir las señales de dolor, los pacientes no lo sienten.

Dado que esta proteína  Na_v1.7 sólo está presente en las neuronas sensibles al dolor, si podemos desarrollar un medicamento que cierre selectivamente ese canal, podría convertirse en un analgésico eficaz. Hasta el momento, el único efecto secundario conocido de esta condición es la pérdida de olfato.

Queda aún mucho camino para lograr verdaderos avances en la clínica, es decir, en el tratamiento eficaz y sin efectos secundarios del dolor de tantos y tantos pacientes que sufren a diario. Sin embargo, tampoco podemos dejar de lado que hay un buen número de investigadores en todo el mundo dedicados a esta tarea.

Más pronto que tarde veremos los resultados.

Bibliografía

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Notas